活性型/抑制型GATA3複合体の形成と制御メカニズムの解明

阐明活性/抑制性GATA3复合物的形成和控制机制

基本信息

批准号：
26460569
负责人：
細川裕之
金额：
$ 3.24万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-26460569/
关键词：
GATA3 Th2 アレルギー IL-5 翻訳後修飾

项目摘要

GATAファミリーは造血系や心臓、肝臓、腸管などの発生を制御する転写因子で、GATA3は胸腺内でのT細胞の発生とアレルギー疾患発症の要となるTh2細胞の分化を制御している。申請者はこれまでGATA3が機能の異なる複数の複合体を形成し、様々なターゲット遺伝子の発現を活性化または抑制することでTh2細胞の分化をコントロールしていることを明らかにしてきた。本研究では、GATA3が受ける翻訳後修飾に注目し、これまで不明であったGATA3複合体の形成メカニズムを世界に先駆けて明らかにする事を目的とした。本研究により、GATA3のアルギニン残基 (R256, R261)がメチル化修飾を受けている事が明らかになった。アルギニンメチル化修飾を受けたGATA3はTh2サイトカインであるIL-4、IL-5、IL-13のうち、IL-5だけを特異的に誘導できない事が明らかになった。その分子メカニズムとして、アルギニンメチル化GATA3はHeat shock protein 60 (Hsp60)と強く会合し、Hsp60がRNA polymerase IIによるIL-5遺伝子の転写伸長反応を阻害している事が明らかになった。IL-5は好酸球性アレルギー炎症の惹起に重要な因子であり、その制御は新たなアレルギー疾患治療法の開発につながる事と考えられている。アルギニンメチル化状態を疑似したGATA3変異体をTh2細胞に導入する事により、Th2細胞からのIL-5産生が特異的に抑制された事から、GATA3のアルギニンメチル化状態の制御が、より副作用の少ない IL-5特異的なアレルギー疾患治療法の開発につながる事が期待される。

GATA家族是控制造血系统、心脏、肝脏和肠道发育的转录因子，GATA3控制胸腺中T细胞的发育和Th2细胞的分化，这是过敏性疾病发生的关键。疾病。申请人此前已揭示GATA3形成多种不同功能的复合物，通过激活或抑制多种靶基因的表达来控制Th2细胞的分化。在本研究中，我们重点关注GATA3所经历的翻译后修饰，旨在在全球范围内首次阐明迄今为止未知的GATA3复合物的形成机制。这项研究表明，GATA3 的精氨酸残基（R256、R261）被甲基化修饰。结果表明，精氨酸甲基化修饰的GATA3不能特异性诱导Th2细胞因子IL-4、IL-5和IL-13中的IL-5。分子机制方面，发现精氨酸甲基化的GATA3与热休克蛋白60（Hsp60）强相关，Hsp60通过RNA聚合酶II抑制IL-5基因的转录延伸反应。 IL-5是诱发嗜酸性粒细胞过敏性炎症的重要因素，其控制被认为会导致过敏性疾病新疗法的开发。通过将模拟精氨酸甲基化状态的GATA3突变体引入Th2细胞，Th2细胞产生IL-5被特异性抑制，因此，预计控制GATA3的精氨酸甲基化状态可能更有效地减少副作用。将导致 IL-5 特异性过敏性疾病治疗方法的开发。