気道上皮細胞恒常性維持機構による気管支喘息抑制機構の解明

通过气道上皮细胞稳态维持机制阐明支气管哮喘抑制机制

• 批准号: 21K08211
• 负责人: 廣瀬 晃一
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: International University of Health and Welfare
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08211/
• 关键词: アレルギー性気道炎症; 気道上皮細胞; Th2細胞; クロマチンリモデリング; IL-18; IL-18BP

気管支喘息は気道を場とした慢性アレルギー性炎症である。この中心には抗原特異的Th2細胞、IL-4、IL-5、IL-13を始めとしたTh2サイトカイン、更には2型自然リンパ球（ILC2）が存在することが知られている。さらに近年の研究によりTh2細胞の分化、並びにILC2の活性化には気道上皮細胞の活性化、また活性化気道上皮細胞から産生されるIL-33、IL-25、TSLPといった上皮細胞由来サイトカインが重要な働きを持つことが示された。これまでに気道上皮細胞の活性化にはTLRやC型レクチン受容体など自然免疫に関わる受容体が必須であることが知られている。しかし、一方、気道上皮細胞の恒常性が如何に制御されているか、すなわち気道上皮細胞活性化が如何にして負に制御されているかは一切不明であった。本研究ではチリダニ（HDM)誘発性アレルギー性気道炎症を惹起したマウスから気道上皮細胞をFACSにより単離し、その遺伝子発現を単細胞RNAシークエンス法により解析することにより気道上皮細胞恒常性の制御機構を明らかにすることを目的とした。既報にみられるようにHDMを投与したマウスから単離した気道上皮細胞では、PBSを投与したコントロール群と比較して、IL-33、IL-25、TSLPなどの発現が有意に増加していた。さらに、IL-1ファミリーに属するIL-18の発現も上昇していることが明らかになった。また、経時的に気道上皮細胞のmRNA発現を観察することにより、HDM投与48時間後にはサイトカインの抑制因子であるIL-22 binding protein, IL-18 binding proteinなどの産生も亢進することが明らかとなった。これらの結果から、気道上皮細胞はサイトカイン産生に引き続き、その抑制タンパクも産生することにより恒常性を維持していると考えられた。

支气管哮喘是一种影响气道的慢性过敏性炎症。已知抗原特异性 Th2 细胞、包括 IL-4、IL-5 和 IL-13 在内的 Th2 细胞因子以及 2 型先天淋巴细胞 (ILC2) 存在于该中心。此外，最近的研究表明，气道上皮细胞的活化和由活化的气道上皮细胞产生的上皮细胞衍生的细胞因子（例如IL-33、IL-25和TSLP）对于Th2细胞分化和ILC2活化很重要。它具有强大的作用。众所周知，参与先天免疫的受体，例如TLR和C型凝集素受体，对于气道上皮细胞的激活至关重要。然而，另一方面，气道上皮细胞的稳态是如何调节的，即气道上皮细胞的活化是如何负向调节的，目前仍不清楚。在本研究中，我们通过FACS分离了尘螨（HDM）诱导的过敏性气道炎症小鼠的气道上皮细胞，并利用单细胞RNA测序分析其基因表达，以阐明气道上皮细胞稳态的控制机制。到如先前报道，与施用PBS的对照组相比，从施用HDM的小鼠中分离的气道上皮细胞中IL-33、IL-25、TSLP等的表达显着增加。此外，还发现属于IL-1家族的IL-18的表达也增加。此外，通过随时间观察气道上皮细胞中的mRNA表达，发现在施用HDM 48小时后，细胞因子抑制因子如IL-22结合蛋白和IL-18结合蛋白的产生增加。这些结果表明，气道上皮细胞不仅通过产生细胞因子而且还产生抑制蛋白来维持体内平衡。

项目成果

A novel methotrexate target TAp63 suppresses Foxp3 expression and exacerbates autoimmune arthritis

新型甲氨蝶呤靶标 TAp63 抑制 Foxp3 表达并加剧自身免疫性关节炎

• 发表时间: 2021
• 作者: Kensuke Suga;Akira Suto; Shigeru Tanaka; Yutaka Sugawara; Takahiro Kageyama; Junichi Ishikawa; Yoshie Sanayama; Kei Ikeda; Shunsuke Furuta; Shin
• 通讯作者: Shin

Airway epithelial STAT3 inhibits allergic inflammation via upregulation of stearoyl-CoA desaturase 1

气道上皮 STAT3 通过上调硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 1 抑制过敏性炎症

• DOI: 10.1016/j.alit.2022.05.002
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 6.8
• 作者: Nishimura N; Yokota M; Kurihara S; Iwata A; Kageyama T; Ito T; Saku A; Maezawa Y; Hirose K; Nakajima H.
• 通讯作者: Nakajima H.

Sox12 enhances Fbw7-mediated ubiquitination and degradation of GATA3 in Th2 cells

Sox12 增强 Th2 细胞中 Fbw7 介导的 GATA3 泛素化和降解

• DOI: 10.1038/s41423-020-0384-0
• 发表时间: 2020-03-09
• 期刊: Cellular & Molecular Immunology
• 影响因子: 24.1
• 作者: Kenichi Suehiro;A. Suto;K. Suga;H. Furuya;A. Iwata;T. Iwamoto;S. Tanaka;T. Kageyama;Kotaro Suzuki;K. Hirose;V. Lefebvre;H. Nakajima
• 通讯作者: H. Nakajima

T-bet and STAT6 Coordinately Suppress the Development of IL-9-Mediated Atopic Dermatitis-Like Skin Inflammation in Mice

T-bet 和 STAT6 协同抑制小鼠 IL-9 介导的特应性皮炎样皮肤炎症的发展

• DOI: 10.1016/j.jid.2020.08.029
• 发表时间: 2020
• 作者: Makita S; Takatori H; Matsuki A; Kawashima; Iwata A; Tanaka S; Nakagomi D; Oya Y; Matsumura R; Tamachi T; Suto A; Suzuki K; Hirose K; Nakajima H
• 通讯作者: Nakajima H

ANCA関連血管炎患者における大腿骨骨頭壊死症の有病率と発生リスク因子の検討

ANCA相关性血管炎患者股骨头坏死的患病率及危险因素分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 三村典裕;岩本太郎;古田俊介;池田啓;小林芳久;中村隆之;策愛子;加々美新一郎;松木彩子;高橋健太郎;海辺剛志;中込大樹;眞山快枝;杉本豊彦;福田匡志;平栗雅樹;川島広稔;廣瀬晃一;高取宏昌;末廣健一;高橋成和;玉地智宏;加藤愛美;瀧澤史佳;中村順一;中島裕史
• 通讯作者: 中島裕史