非定型抗精神病薬慢性投与時のラット脳内セロトニン受容体及び2次情報伝達系の変化

长期服用非典型抗精神病药物期间大鼠脑5-羟色胺受体和次级信息转导系统的变化

• 批准号: 06770766
• 负责人: 本田 教一
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: Fukushima Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06770766/
• 关键词: 非定型抗精神病薬; 5HT_2受容体; GTP結合蛋白質(G蛋白質); 細胞内2次情報伝達系; PI代謝回転

非定型抗精神病薬(aAPDs)は、抗D_2作用に比して相対的に強い抗5HT_2作用を有しており、この薬理学的特性と陰性症状の改善作用や錐体外路系副作用の出現頻度の低さとの関連が推測されている。aAPDsの5HT_2受容体機能に及ぼす薬理作用の検討はこれまで受容体レベルにとどまり、2次情報伝達系に対する作用は十分には知られていない。従って、受容体から、それに共役する細胞内情報伝達系までの一連の伝達機構の変化として検討することが必要となる。そこで我々は、aAPDs慢性投与時の中枢性5HT_2受容体機能に及ぼす影響を知るために、aAPDsであるclozapine、mosapramine hydrochlorideと定型抗精神病薬、haloperidolとをWistar系雄性ラットに慢性投与後に、前頭皮質及び、海馬を摘出して以下の指標の検討を計画した。(1)5HT_2受容体の結合能、(2)5HT_2受容体と共役するイノシトールリン脂質(PI)代謝回転、(3)Immunoblotting法、及び、〔^<32>P〕AAGTP結合実験によるG蛋白質の量と機能の評価、(4)セロトニン刺激性細胞内遊離カルシウム濃度の測定現在までに(1)、(2)の検討が終了した。その結果、aAPDs慢性投与後には、前頭皮質、海馬において、5HT_2受容体のdown regulationと細胞内2次情報伝達系の亢進が生じていることが判明した。すなわち、aAPDs慢性投与時には5HT_2受容体機能は全体としての亢進していると考えられるが、5HT_2受容体数と細胞内2次情報伝達機能の変化の方向が一致しないという結果を得た。この解離については5HT_2受容体に共役するG蛋白質の量の増加及び機能の亢進、ひいてはaAPDsのG蛋白質への直接作用という可能性も推測される。そこで、(3)の予備的実験として、G蛋白質の活性化を介してPI代謝を亢進させるNaF刺激を用いaAPDs慢性投与時のG蛋白質機能を調べたところでは有意なG蛋白質機能の変化は認めなかった。現在のところこれらの結果についての整合性のある解釈は困難と言えよう。しかし、今後、より詳細に(3)、(4)を実施していく中で、aAPDsの5HT_2受容体機能へ作用が、受容体、G蛋白質、2次情報伝達物質、細胞機能と関連するカルシウム遊離までの一連の情報伝達機構の変化として包括的に解明され、非定型抗精神病薬の奏功機序やそれを通した精神分裂病の病態機序の解明、さらには、陰性症状の改善をめざした抗精神病薬の開発に役立つものと考えている。

与抗D_2效应相比，非典型抗精神病药（AAPDS）具有相对较强的抗5HT_2效应，据估计，这种药理特征与改善负面症状的影响和腹膜外副作用的低频有关。到目前为止，已经在受体水平上研究了AAPD对5HT_2受体功能的药理作用，其对次级信号系统的影响尚不清楚。因此，有必要将其视为从受体到与它们耦合的细胞内信号系统的一系列变化。因此，为了找出对AAPD的长期给药期间中心5HT_2受体功能的影响，我们计划检查在长期服用AAPD，氯氮平，氯氮胺，盐酸索帕明和标准抗精神病药卤素后，对Wistar的雄性大鼠以及Frontal Cortex和Hippocampus的雄性大鼠进行了检查。 （1）5HT_2受体的结合能力，（2）与5HT_2受体耦合的肌醇磷脂（PI）的周转率，（3）免疫印迹方法，以及通过[^<32> p] AAGTP结合实验和（4）interotal intractation Intrications intrications intractim intrications intractim intractim intractim intractim intractim intractim intractim intractim intractim inter（4） （2）已完成。结果，发现在慢性施用AAPD后，在额叶皮层和海马中，下调5HT_2受体和增强的细胞内次级信号系统。换句话说，尽管人们认为在慢性AAPDS期间5HT_2受体的总体功能增加，但结果表明，5HT_2受体的数量以及细胞内次级信号传导函数变化的方向并不重合。还可以推测，这种解离可能是偶联与5HT_2受体的G蛋白的量增加，功能增加，因此AAPDS对G蛋白的直接作用。因此，作为（3）中的初步实验，当我们使用NAF刺激研究了慢性AAPD期间G蛋白的功能，从而通过激活G蛋白来刺激PI代谢时，未观察到G蛋白功能的显着变化。目前，很难始终如一地解释这些结果。但是，随着我们将来继续实施更详细的信息（3）和（4），AAPD对5HT_2受体功能的影响将被全面阐明，因为信号机制的一系列变化，包括受体，G蛋白，二级信号试剂和细胞功能，并在其释放中有用，以至于我们相信质量的机制，并且可以通过能产生能产生。通过这些抗精神病药和精神分裂症的病理机制，以及抗精神病药的发展，目的是改善负面症状。

项目成果

Honda K: "The Effect of Chronic Treatment with Atypical Antipsychotic Drugs on 5HT_2 Receptor Function in Rat Brain" The Japanese Journal of Psychiatry and Neurology. 48. 700-700 (1994)

Honda K：“非典型抗精神病药物慢性治疗对大鼠大脑 5HT_2 受体功能的影响”《日本精神病学和神经病学杂志》。