頭頸部癌での抗癌剤・放射線治療における腫瘍殺傷効果の増強《スーパーオキサイドジスムターゼ(SOD)の生化学的誘導機序の解明とその阻害効果》

头颈癌抗癌药物和放射治疗增强肿瘤杀伤作用《超氧化物歧化酶（SOD）生化诱导机制及其抑制作用的阐明》

基本信息

批准号：
05771374
负责人：
西田升三
金额：
$ 0.58万
依托单位：
Kinki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1993
资助国家：
日本
起止时间：
1993 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

酸素ラジカルを介して腫瘍壊死作用を示すTNF(腫瘍壊死因子)あるいは数種の抗癌剤に対し、悪性黒色腫など数種の癌は抵抗性を示す。反応性のフリーラジカルを消去する生体内酵素の一つであるスーパーオキサイドジスムターゼ(SOD)を、抗Cu,Zn‐SOD抗体、抗Mn‐SOD抗体を用いたELISA法にて測定を行うと、特にミトコンドリアに存在するMn‐SODが、それらの耐性癌には豊富に存在するか、あるいは抗癌剤が作用した時、Mn‐SOD含量が著しい増加を示した。即ちSODが癌におけるTNF,抗癌剤耐性の一つの原因である可能性が強い。さらに癌細胞では、TPA添加にてMn‐SODの転写は増強され、H7にて抑制される。この結果よりSODの生化学的誘導機序の一部にはc‐kinaseが密接に関与している事を認めた。そこで、SODの生化学的誘導経路をH7にて遮断する事によりTNFおよび抗腫瘍剤の腫瘍殺傷効果を回復、増強させる事が可能か否かについて検討を行った。材料として悪性黒色腫細胞株(好転移性株BL6,低転移性株F1)を用いた。これらの細胞株は、TNFalpha耐性であり、1000ng/mlの添加にもその増殖は影響を受けなかった。これらの株をH7にて前処理し、TNFalphaを添加すると、H7あるいはTNFalphaの用量依存性に、細胞致死率は増加し、H7無処置群では完全耐性であったにもかかわらず処置群では50.3%の細胞が死滅した。現在乳酸ポリマーを用いた徐放剤の応用及びヒトのprimary cultureでの効果に対して検討中である。

包括恶性黑色素瘤在内的几种癌症对 TNF（肿瘤坏死因子）和多种抗癌药物具有抵抗力，TNF（肿瘤坏死因子）通过氧自由基导致肿瘤坏死。当使用抗 Cu、Zn-SOD 抗体和抗 Mn-SOD 抗体通过 ELISA 测量超氧化物歧化酶 (SOD)（一种清除活性自由基的体内酶）时，发现线粒体中存在的 Mn-SOD Mn-SOD在这些耐药癌症中含量丰富，或者当抗癌药物作用于它们时，Mn-SOD含量显着增加。换句话说，SOD很可能是癌症中TNF和抗癌药物耐药性的原因之一。此外，在癌细胞中，添加 TPA 可以增强 Mn-SOD 转录，而 H7 则可以抑制 Mn-SOD 转录。这些结果证实c-激酶密切参与SOD的部分生化诱导机制。因此，我们研究是否有可能通过用H7阻断SOD的生化诱导途径来恢复和增强TNF和抗肿瘤药物的肿瘤杀伤作用。使用恶性黑色素瘤细胞系（转移细胞系BL6、低转移细胞系F1）作为材料。这些细胞系对 TNFα 具有抗性，并且它们的生长不受添加 1000 ng/ml 的影响。当这些菌株用H7预处理并添加TNFα时，细胞致死率以H7或TNFα的剂量依赖性方式增加，而H7未处理组完全耐药，而处理组的细胞致死率为50.3％。细胞死亡。我们目前正在研究使用乳酸聚合物的缓释剂的应用及其在人类原代培养物中的影响。