抗腫瘍性Steganacin Analoguesの合成及び生物活性の検討

抗肿瘤Steganacin类似物的合成及生物活性研究

基本信息

批准号：
63015025
负责人：
古賀憲司
金额：
$ 1.34万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1988
资助国家：
日本
起止时间：
1988 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

制癌剤候補物質の創製は、人類の福祉向上に大きく貢献することが期待され、制癌活用を発現し得る新規な骨格の発見を目指して弛ゆみのない努力が注がれてきた。我々は、steganacinの不斉全合成に成功し、またその誘導体の抗腫瘍活性にも検討を加えてきた。その結果、非天然型骨格が、臨床試用に共されたポドフィロトキシン系制癌剤と同様に、紡錘子形成阻害活性を有することを発見した。本研究は、この発見を基盤として、さらに有効かつ強力な制癌活性を示すと期待される窒素原子置換体1の短段階合成法の確立、またそれらの構造活性相関の知見の集積を行い、新しい制癌剤候補物質の創製に貢献することを目的とした。所期の成果を得たので記す。入手容易なアミノ酸を原料とし、僅か4行程の効率の高い1の合成法を開発することに成功した。また、異性化反応により1の立体異性体の合成にも成功した。さらに、5員環部、またOMe基のOHへの修飾を行ない各種誘導体を合成した。合成した各種化合物の細胞毒性の検討の結果、示した1の立体構造が必須であり、1の立体異性体には活性がないこと、また5員環ウレタン部は活性の発現には影響を及ぼさないが、窒素原子がアシル化されると活性が高いことが分った。この活性の化学構造によるゆらぎは、新しい骨格を持つ制癌性化合物の設計の指針となるばかりではなく、すでに1をリード化合物と設定できたことになる。今後、新しい制癌剤の開発に展開したいと考えている。

预计为癌症药物的候选物质的创建将对改善人类福利产生重大贡献，并且努力是在不散发出可用于利用癌症的新骨架的情况下做出的。我们已经成功地进行了坚甘霉素的不对称总合成，并研究了其衍生物的抗肿瘤活性。结果，发现非自然发生的骨骼具有纺锤体形成抑制活性，类似于临床试验中使用的基于podophyllotoxin的抗癌药物。基于这一发现，这项研究旨在为氮原子取代1建立短期合成方法，预计该方法将表现出更加有效和有效的抗癌活性，并积累对其结构活性关系的了解，从而有助于创建新的抗癌药物候选物质。我会写这件事，因为我已经达到了理想的结果。使用易于访问的氨基酸，我们成功地开发了一种仅四个中风的高效合成方法。此外，通过异构化反应，1立体异构体的合成也成功。此外，通过将5元环部分和OME组修改为OH来合成各种衍生物。由于检查了各种合成化合物的细胞毒性，发现1中所示的3D结构是必不可少的，并且1的立体异构体1的立体异构体不活跃，并且5-元的环环氨基氨烷部分不影响活性的表达，但是当硝基原子原含氮含量时，活性很高。由于化学结构引起的活动的这种波动不仅是设计具有新骨架的抗癌化合物的指南，而且已经将其设置为1作为铅化合物。将来，我们想开发新的抗癌药。