ドラッグリポジショニングによる画期的抗炎症薬の創出

通过药物重新定位创造创新抗炎药物

基本信息

批准号：
22KJ0288
负责人：
鍵智裕
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

NLRP3インフラマソームは、内因性の生理活性物質や代謝物、病原体など広範な化学物質を認識することで炎症反応を惹起することから、幾つか種類があるインフラマソームの中でも感染・生体防御にとって最も重要である。一方で、NLRP3インフラマソームの過剰な活性化は痛風や肺炎など多種多様な炎症性疾患の発症の原因となることが知られている。しかしながら、NLRP3が関与する炎症性疾患は未だに有効な治療法が確立されていない。申請者らは、β-ラクタム系抗菌薬CAN3I（特許出願中のため仮称を用いる）が、抗菌作用とは別に、NLRP3インフラマソームの活性化を強力に抑制することを発見した。そこで本研究では、新たな抗炎症薬としてCAN3Iの臨床応用を目指すために安全性や有効性を確立することを目的とする。本年度の研究では、主にCAN3IによるNLRP3インフラマソーム阻害機構として、活性酸素に着目した解析を行った。これまでの解析から、CAN3IがNLRP3インフラマソームの活性化の起点となるミトコンドリア由来の活性酸素種の産生を抑制することが分かっていたが、その機序は不明であった。今年度の解析では、CAN3Iがミトコンドリアにおいて活性酸素の一種であるヒドロキシラジカルを産生することが明らかにし、CAN3IによるNLRP3インフラマソームの阻害にはヒドロキシラジカルの産生が必須であることを見出した。さらに、CAN3Iによるヒドロキシラジカルの産生に関わる分子を特定するため、ミトコンドリア関連因子の欠損細胞を樹立した。また、CAN3Iのマウス体内動態の解析を行い、NLRP3インフラマソーム抑制剤として十分な血中濃度に保つための投与方法を見出した。さらに、NLRP3インフラマソームの過剰活性化が主因となるマウス病態モデルとして薬剤性腎炎モデルや薬剤性間質性肺炎モデルの構築を行った。

NLRP3炎性症对于感染和生物防御是最重要的，因为它们通过识别包括内源性生理活性物质，代谢产物和病原体在内的广泛的化学物质来触发炎症反应。另一方面，已知NLRP3炎性体的过度激活会导致多种炎症性疾病的发展，包括痛风和肺炎。但是，尚未确定涉及NLRP3的炎症性疾病的有效治疗方法。申请人发现，除了其抗菌活性外，β-内酰胺抗生素CAN3I（临时名称被用作目前正在待处理）强烈抑制NLRP3炎症的激活。因此，本研究旨在建立安全性和功效，以旨在将CAN3I作为一种新的抗炎药的临床应用。在今年的研究中，我们进行了分析，重点是活性氧，这是主要由CAN3I抑制NLRP3炎症的机制。先前的分析表明，CAN3I抑制了线粒体活性氧的产生，这是激活NLRP3炎性体的起点，但是该机制的机制尚不清楚。今年的分析表明，CAN3I在线粒体中产生羟基自由基，这是一种反应性氧，发现羟基自由基的产生对于CAN3I抑制NLRP3炎症体是必不可少的。此外，还建立了缺乏与线粒体相关因子的细胞，以鉴定CAN3I与羟基自由基产生有关的分子。此外，我们分析了小鼠CAN3I的分子内动力学，并发现了一种维持足够血液浓度作为NLRP3炎性抑制剂的给药方法。此外，我们已经构建了一种药物诱导的肾炎模型和一种药物诱导的间质肺炎模型，作为小鼠病理模型，主要是由NLRP3炎性体过度激活引起的。