TNBCにおけるCSF-1R陽性Tregの機能解明とIL-34標的治療の開発

阐明 CSF-1R 阳性 Tregs 在 TNBC 中的功能以及开发 IL-34 靶向治疗

• 批准号: 22KJ0121
• 负责人: 梶原 ナビール
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0121/
• 关键词: TNBC; MDSC; IL-34

トリプルネガティブ乳がん (TNBC) において、我々が着目していたインターロイキン-34 (IL-34) というサイトカインと免疫抑制細胞である骨髄由来抑制細胞 (MDSC) との間に関連を見出し、その内容についての論文を発表した。具体的には、腫瘍由来の IL-34 が腫瘍微小環境内で単球系 MDSC (M-MDSC) の分化を促進し、多形角 MDSC (PMN-MDSC) への分化を抑制することが明らかになった。その結果、M-MDSC は制御性 T 細胞 (Treg) を誘導することによって免疫抑制性腫瘍微小環境の構築に寄与することが判明した。また、腫瘍微小環境内の PMN-MDSC の減少に伴って、血管内皮細胞も減少-腫瘍内の総血管量が減少し、それにより腫瘍内における薬剤送達効率が落ちることもわかった。さらに、腫瘍由来 IL-34 を中和抗体によりブロックすることで、腫瘍微小環境内の免疫抑制が解除され、抗がん剤等の薬剤が抗腫瘍効果を発揮できるようになることが判明した。現在は最適な IL-34 阻害薬の作製を目指しており、その傍ら、既存薬をドラッグリポジショニングすることで IL-34 を阻害するような効果を持つものがないかを検索中である。以上より、IL-34 を標的とした治療は、TNBC 患者の予後を改善する可能性がある。本研究開発の推進により、「TNBC 局所における IL-34 の発現診断 → IL-34 阻害薬の投与」という新しいがん治療のコンセプトが生まれる可能性がある。

在三阴性乳腺癌 (TNBC) 中，我们发现了一种名为白细胞介素 34 (IL-34) 的细胞因子与骨髓源性抑制细胞 (MDSC) 之间的关系，后者是免疫抑制细胞。具体而言，已表明肿瘤来源的IL-34在肿瘤微环境中促进单核MDSC（M-MDSC）的分化并抑制其向多态性MDSC（PMN-MDSC）的分化。结果表明，M-MDSC 通过诱导调节性 T 细胞 (Treg) 有助于建立免疫抑制肿瘤微环境。我们还发现，随着肿瘤微环境中PMN-MDSC的减少，血管内皮细胞也减少——肿瘤内血管总量减少，从而降低肿瘤内药物输送的效率。此外，研究发现用中和抗体阻断肿瘤来源的IL-34可以释放肿瘤微环境内的免疫抑制，从而使抗癌药物等药物发挥抗肿瘤作用。目前，我们的目标是打造最佳的IL-34抑制剂，同时通过对现有药物的药物重新定位，寻找具有抑制IL-34作用的药物。综上所述，针对IL-34的治疗可能会改善TNBC患者的预后。推动这项研究和开发可能会催生一种新的癌症治疗概念，即“诊断局部 TNBC 中的 IL-34 表达→施用 IL-34 抑制剂”。

项目成果

Establishment of Anti-Estrogenic Therapy targeting IL-34 in Triple-Negative Breast Cancer

针对三阴性乳腺癌的 IL-34 抗雌激素疗法的建立

• 发表时间: 2022
• 作者: Kajihara Nabeel;Kobayashi Takuto;Otsuka Ryo;Nio-Kobayashi Junko;Oshino Tomohiro;Takahashi Masato;Imanishi Seiichi;Hashimoto Ari;Wada Haruka;Seino Ken-ichiro;Nabeel Kajihara and Ken-ichiro Seino;Nabeel Kajihara and Ken-ichiro Seino
• 通讯作者: Nabeel Kajihara and Ken-ichiro Seino

腫瘍免疫微小環境におけるInterleukin-34の役割

Interleukin-34在肿瘤免疫微环境中的作用

• 发表时间: 2023
• 期刊: 腫瘍内科
• 作者: 梶原ナビール;清野研一郎
• 通讯作者: 清野研一郎

Tumor-derived interleukin-34 creates an immunosuppressive and chemoresistant tumor microenvironment by modulating myeloid-derived suppressor cells in triple-negative breast cancer

• DOI: 10.1007/s00262-022-03293-3
• 发表时间: 2022-09-14
• 期刊: CANCER IMMUNOLOGY IMMUNOTHERAPY
• 影响因子: 5.8
• 作者: Kajihara, Nabeel;Kobayashi, Takuto;Seino, Ken-ichiro
• 通讯作者: Seino, Ken-ichiro

Establishment of Estrogen Inhibition Therapy targeting IL-34 in Triple-Negative Breast Cancer

三阴性乳腺癌IL-34雌激素抑制疗法的建立

• 发表时间: 2022
• 作者: Kajihara Nabeel;Kobayashi Takuto;Otsuka Ryo;Nio-Kobayashi Junko;Oshino Tomohiro;Takahashi Masato;Imanishi Seiichi;Hashimoto Ari;Wada Haruka;Seino Ken-ichiro;Nabeel Kajihara and Ken-ichiro Seino
• 通讯作者: Nabeel Kajihara and Ken-ichiro Seino