マウス肺移植・慢性期移植肺機能不全モデルの開発と免疫応答機構の解明

小鼠肺移植/慢性期移植肺功能障碍模型的建立及免疫应答机制的阐明

• 批准号: 22K19558
• 负责人: 田中 里奈
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19558/
• 关键词: 肺移植; 慢性期移植肺機能不全; 拒絶反応

肺移植は末期呼吸不全患者に対する唯一の救命手段だが、他の臓器移植に比べて長期予後は明らかに不良である。長期予後改善のために克服すべきは、慢性拒絶が主因の「慢性期移植肺機能不全(chronic lung allograft dysfunction: CLAD)」で、新たな治療法の確立が必要である。肺移植臨床を反映するCLADの実験モデルは乏しい現状をふまえ, 本研究の目的は、①臨床状況を反映するマウス肺移植CLADモデルを開発すること、②そのモデルを用いた慢性拒絶に至らしめる免疫応答の解明と新たな治療ターゲットの提案を目指すこと、とした。BALB/cマウスの左肺をB6マウスに同所性に移植し、術後に低用量の免疫抑制(ステロイド・シクロスポリン)を行うことで、移植肺の組織学な所見として移植後約2週間で急性細胞性拒絶反応が、移植後約1か月でリンパ球の集簇とともに血管気管支周囲や胸膜に線維化が生じることを確認した。研究目的①が臨床状況を反映するマウス肺移植CLADモデルの確立であったため、開発したマウス肺移植モデルの移植後変化から線維化に至る過程が肺移植における臨床状況を反映するかを検討するため、臨床肺移植後症例の血液検体を採取し、サイトカイン・ケモカイン等を解析することで、本マウス肺移植モデルの移植後経過と比較検討することや、マウス肺移植モデルを用いた研究が行われている他の研究施設の視察や意見交換等を計画したが、COVID-19感染蔓延下で肺移植症例数が減った時期があったことや施設間交流の制限があったことから、本年度の研究費交付から2022年度末まで研究を進めることが困難であった。

肺移植是终末期呼吸衰竭患者唯一的挽救生命的措施，但其长期预后明显较差于其他器官移植。为了改善长期预后，我们需要克服主要由慢性排斥反应引起的慢性肺同种异体移植功能障碍（CLAD），并且有必要建立新的治疗方法。鉴于目前缺乏反映临床肺移植的CLAD实验模型，本研究的目的是：（1）开发反映临床情况的小鼠肺移植CLAD模型，以及（2）开发小鼠肺移植CLAD反映临床情况的模型的目的是阐明反应并提出新的治疗靶点。通过将 BALB/c 小鼠的左肺原位移植到 B6 小鼠中，并在术后给予低剂量免疫抑制（类固醇和环孢素），移植肺的组织学结果表明，移植后约 2 周，证实发生了急性细胞排斥。移植后1个月，血管、支气管周围及胸膜出现淋巴细胞聚集和纤维化。由于研究目的1是建立反映临床情况的小鼠肺移植CLAD模型，因此我们通过采集血液样本来研究所建立的小鼠肺移植模型从移植后变化到纤维化的过程是否反映了肺移植中的临床情况。来自临床肺移植后的病例并分析细胞因子、趋化因子等。虽然我们计划与移植后的进展进行比较研究，并参观其他正在进行小鼠肺移植模型研究的研究机构并交换意见，但由于肺移植的传播，肺移植病例的数量正在增加。由于有一段时期研究经费减少，且设施之间的交流受到限制，因此从今年的研究经费拨款到2022年底，研究工作都难以进行。