新規セカンドメッセンジャーCADP−リボースの安定な活性等価体の設計と合成

新型第二信使 CADP-核糖的稳定活性等价物的设计和合成

基本信息

批准号：
09672272
负责人：
周東智
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

项目摘要

最近、細胞内のCa動員を担う新しいセカンドメッセンジャーとしてサイクリックADP-リボース(cADP-リボース)が見いだされたが、酵素的に速やかに代謝されるばかりか、中性水溶液中でさえ容易に加水分解を受ける(半減期40時間)程不安定なために、その機能は十分解明されるに至っていない。cADP-リボースはADPリボースのリボース部1-位とアデニン環のN1-位が分子内で、β-グリコシド結合した大環状構造を有するが、この分子内N-グルコシド結合がcADP-リボース水解酵素による切断部位であり、また、非酵素的にもこの部位で加水分解されることが知られている。即ちcADP-リボースの不安定性の原因は、このN-グルコシド結合にある。この知見より申請者は、生物学的にも化学的にも安定なcADP-リボースの等価体としてリボース環の酸素原子をメチレンで置き換えたcADPーカーボサイクリックリボースおよびそのイノシンアナログであるcIDPーカーボサイクリックリボースを設計し、合成を計画した。今年度は、先ずより合成容易と考えられるcIDPーカーボサイクリックリボースの合成を検討した。その結果、シクロペンタジエンを原料に酵素的光学分割を経てカーボサイクリック部を構築し、イノシンユニットと縮合後、数行程を経て目的化合物を合成することに成功した。現在、この方法を応用して次の目的化合物であるcADPーカーボサイクリックリボースの合成を検討中である。

最近，环保ADP-ribose（CADP-ribose）被发现是负责细胞内CA招募的新的第二iSsenger，但由于它不仅迅速在酶上代谢，而且在中性水溶液中易于水解40小时（40小时）40小时（40小时）。 CADP-核糖具有大环状结构，其中ADP-核糖的核糖部分1位和腺嘌呤环的N1位置是分子内连接的，并且这种内分子的N-葡萄糖苷键是CADP-核糖水解酶的裂解位点，也是众所周知的。也就是说，CADP-核糖的不稳定性是由这种N-葡萄糖苷键引起的。基于这一发现，申请人设计了CADP - 碳环核糖，其中核糖环的氧原子被甲基替换为甲基，其肌苷模拟CIDP-Carbocyclocyclic核糖（生物学上是生物学和化学上的稳定），并计划了合成。今年，我们首先考虑了CIDP-Carbocyclic核糖的合成，认为这很容易合成。结果，使用环戊二烯作为起始材料，通过酶促分辨率，与inosine单位凝结，然后通过几种冲程成功合成靶化合物，从而构建了碳环菌部分。当前，该方法正在应用于研究下一个靶化合物CADP-Carbocyclic核糖的合成。