受容体型チロシンホスファターゼLARのインスリンレセプターチロシンキナーゼ制御

胰岛素受体酪氨酸激酶对受体酪氨酸磷酸酶 LAR 的调节

基本信息

批准号：
08877328
负责人：
辻川和丈
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至 1997
项目状态：
已结题

项目摘要

糖尿病の大多数を占めるインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)の発症は、インスリン抵抗性が重要な成因と考えられている。インスリン抵抗性は、インスリンが合成・分泌され標的細胞のインスリンレセプターに結合した後、その作用が発現するまでのいずれの段階に破綻が生じても引き起こされる。よってNIDDMの発症機構解明、治療・診断薬の開発においてインスリンのシグナル伝達メカニズムを解明することが必要不可欠である。昨年度、インスリンシグナル伝達において、受容体型プロテインチロシンホスファターゼの1つであるleukocyte common antigen-related(LAR)moleculeが、インスリン刺激によって自己チロシン燐酸化されたインスリンレセプターβ鎖のチロシン脱燐酸化を触媒することにより、インスリンの作用を遮断することを明かとした。このことはLARの酵素活性の異常な上昇がNIDDMの発症原因の1つとなる可能性を示すものである。そこで本年度は、LARに対するモノクローナル抗体の作製とその特異性を解析した。その結果、LARの触媒部位を認識するモノクローナル抗体の作製に成功した。さらに1つのモノクローナル抗体は、同じ受容体型チロシンホスファターゼに属するCD45をも認識することが明かとなった。このことはチロシンホスファターゼの相同性の高い部分、つまり活性中心をエピトープとしていることが推測される。今後、これらのモノクローナル抗体を用い、インスリンのシグナル伝達のさらなる解明のみならず、NIDDDMの発症診断ツールとしての応用を試みる。

胰岛素抵抗被认为是非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）发病的重要因素，非胰岛素依赖型糖尿病占糖尿病的大部分。胰岛素抵抗是由于从胰岛素合成、分泌、与靶细胞的胰岛素受体结合直到其效应表达的任何阶段的破坏引起的。因此，阐明胰岛素信号转导机制对于阐明NIDDM的发病机制以及开发治疗和诊断药物至关重要。去年，我们发现在胰岛素信号传导中，白细胞共同抗原相关（LAR）分子（受体型蛋白酪氨酸磷酸酶之一）催化胰岛素受体β链的酪氨酸去磷酸化，胰岛素受体β链上酪氨酸发生自身磷酸化据透露，这种药物会阻断胰岛素的作用。这就说明 LAR 酶活性异常升高可能是 NIDDM 的病因之一。因此，今年我们创建了针对LAR的单克隆抗体并分析了其特异性。结果，他们成功生产了一种识别 LAR 催化位点的单克隆抗体。此外，还发现一种单克隆抗体也可以识别属于相同受体类型酪氨酸磷酸酶的CD45。这表明酪氨酸磷酸酶的高度同源部分，即活性中心，是表位。未来，我们将利用这些单克隆抗体不仅进一步阐明胰岛素信号转导，还将应用它们作为诊断NIDDDM发病的工具。