Zytoprotektive und metabolische Rolle der UDP-Glukuronosyltransferasen (UGT) in der Karzinogenese gastrointestinaler Tumoren

UDP-葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）在胃肠道肿瘤发生过程中的细胞保护和代谢作用

• 批准号: 5134514
• 负责人: Professor Dr. Christian Strassburg
• 金额: --
• 依托单位: Medizinische Klinik und Poliklinik I - Allgemeine Innere Medizin
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 1997-12-31 至 2002-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5134514?language=en
• 关键词: Zytoprotektive; und; metabolische; Rolle; der

UDP-Glukuronosyltransferasen (UGT) bilden ein hochkonserviertes Detoxifikations- und Metabolisierungssystem. Während die Aktivität der Cytochrome P450 (CYP) zur Bildung reaktiver Metaboliten führt, werden durch UGT-Aktivität Pharmaka und Umweltkarzinogene als inaktive Glukuronide eliminiert. Die als gastrointestinale Karzinogene identifizierten, in gebratener Nahrung sowie im Tabakrauch nachweisbaren heterozyklischen Amine (NA) und Benzo(a)pyrene (BaP) sind Substrate humaner UGT. Die Herabregulation von UGT-Aktivität in Karzinomvorstufen sowie die niedrige mukosale Aktivität in Epithelien mit hoher Karzinominzidenz (Ösophagus, Magen, Kolon) implizieren die UGT als eine zyto- und genoprotektive biochemische Barriere der Mukosa. Wir konnten erstmalig durch die selektive UGT-Expression in Zellkulturen eine Protektion vor BaP- und NA-vermittelter Zytotoxizität durch UGT direkt demonstrieren. Da das Gleichgewicht zwischen oxidativem (CYP) und Konjugationsstoffwechsel über das Ausmaß der zellulären Genotoxizität entscheidet, soll in diesem Modell die funktionelle Interaktion mit dem oxidativen Stoffwechsel durch CYP definiert werden. Zur weiterführenden Beurteilung des nach der Glukuronidierung erfolgenden Xenobiotika-Transportprozesses soll in Tumor-/Normalgewebepaaren die Regulation der Konjugat-Exportpumpe MRP2 definiert werden. Am natürlichen Modell des Kolonkarzinoms und seinen Vorstufen soll der Zeitpunkt einer differentiellen UGT-Regulation analysiert und der Einfluss karzinogen- und therapeutisch signifikanten Chemotherapeutika-Metabolismus definiert werden. Diese Experimente werden zum Verständnis des Einflusses von Umweltfaktoren auf die gastrointestinale Karzinogenese sowie zur Identifizierung von gewebespezifischen und interindividuellen Risikofaktoren beitragen.

UDP-葡萄糖醛酸转移酶 (UGT) 是一种高级解毒和代谢系统。无活性的葡萄糖醛酸消除。在文化保护中选择性地表达 UGT 是很重要的BaP- 和 NA-vermittelter Zytotoxizität durch UGT 直接演示。 CYP 定义为氧化性物质。韦尔登。胃肠道卡津发生的原因是对胃肠道疾病和个体间风险的识别。