血红素氧合酶-1调控Notch信号通路促进缺血再灌注损伤肝脏血管再生机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81760119
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
  • 资助金额：
    34.0万
  • 负责人：
    曾仲
  • 依托单位：
    昆明医科大学
  • 学科分类：
    H0311.肝保护和人工肝
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Heme oxygenase-1 (HO-1), as one of the most importantly protective factors of maintaining cell and tissue homeostasis, has obvious protective effect for liver ischemia-reperfusion(I/R). Our previous study has found that HO-1 can promote hepatic microvascular regeneration and activation of endothelial progenitor cells (EPCs) in rat liver after ischemia-reperfusion injury, and Notch-related signal genes are up-regulated. The results suggest that Notch signaling plays an important role in HO-1 liver protection. Therefore, we hypothesized that HO-1 may activate endothelial progenitor cells by regulating Notch signaling pathway, and promote hepatic vascular repair and regeneration in liver ischemia-reperfusion injury. In this study, we will prepare to clarify the effects of HO-1 on the biological characteristics of hepatic microvascular endothelial cells after hypoxia and the relationship with Notch signaling from molecular, cellular, tissue and animal levels, with HO-1 knockout mice. We will investigate the effects of HO-1 on vascular repair and regeneration in hepatic ischemic necrosis, and determine the regulation of HO-1 on Notch angiogenic signal transduction pathway target genes. We will reveal the mechanism of HO-1 promoting hepatic vascular regeneration during hepatic ischemia-reperfusion injury, and explore a feasible new approach for clinical prevention and treatment of liver I/R injury.
血红素氧合酶-1（HO-1）作为在应激状态下维持细胞和组织稳态最重要的保护因子之一，对肝脏缺血再灌注（I/R）损伤有明显的保护效应。我们的前期研究中发现大鼠肝脏缺血再灌注损伤后HO-1能促进肝脏微血管再生和内皮祖细胞（EPCs）功能活化，并伴随Notch信号相关基因上调。结果提示Notch信号在HO-1肝保护效应中起重要作用。据此我们推测：HO-1可能通过调控Notch信号通路活化内皮祖细胞，进而促进缺血再灌注损伤肝脏血管修复与再生。本课题拟借助HO-1基因敲除小鼠，从分子、细胞、组织以及动物水平等多层次明确HO-1对肝脏微血管内皮细胞缺氧后生物特性的影响及与Notch信号的关系，探讨HO-1对肝脏缺血坏死区血管修复与再生的影响，确定HO-1对Notch血管再生信号转导通路靶基因的调控，揭示肝脏缺血再灌注损伤过程中HO-1促进肝脏血管再生的机制，为肝脏I/R损伤临床防治探索可行的新途径。

结项摘要

肝脏缺血再灌注损伤（IRI）是肝脏外科疾病中常见的病理生理过程，在休克的复苏、严重的肝外伤、肝门阻断的肝切除以及肝移植等过程中肝脏均不可避免地受到缺血再灌注损伤，而它造成的组织损伤是影响上述疾病或手术治疗效果的重要原因之一，目前尚无有效的预防措施。明确IRI后肝脏再生修复机制，对探索促进患者术后肝功能恢复有重要意义。肝IRI后会出现完全再生修复和纤维化修复两种方式，过度的纤维化修复可导致肝脏功能恢复障碍，甚至出现急慢性肝衰竭。肝窦内皮细胞（LSECs）在肝损伤中介导了重要的组织修复功能，但LSECs自身损伤不仅可导致肝脏微循环和肝细胞增殖障碍，还可促进引起肝星状细胞活化，进而产生肝纤维化。我们前期研究证明了上调血红素氧合酶-1（HO-1）表达能降低肝IRI后肝组织出现的急性炎症反应和减轻氧化应激损伤。然而，目前的研究尚未明确HO-1对LSECs在IRI后细胞生物学功能变化以及对损伤肝脏修复再生的影响。本项目成功建立了LSECs缺氧缺糖/复氧复糖（H-R）损伤体外研究模型和建立小鼠肝脏IRI体内研究模型，研究结果表明，LSECs 在IRI损伤后细胞发生严重的炎症反应，细胞凋亡增加且增殖能力减弱，出现明显的去分化表型，即由促再生表型转变为促纤维化表型，导致肝脏IRI后出现肝窦破坏严重，LSECs增殖活力下降，出现明显的肝窦毛细血管化，引起肝纤维化和肝细胞增殖障碍；通过体内外诱导以及体内沉默HO-1基因表达，表明了HO-1能够通过激活CXCR7-Id1信号通路减轻LSECs IRI损伤和维持促肝再生表型，进而促进肝脏IRI后早期肝窦重建和肝细胞增殖，并抑制了肝窦毛细血管化和肝纤维化的产生，改善了肝脏IRI后肝功能恢复。我们的研究聚焦于HO-1对LSECs在肝脏IRI后产生的细胞生物学变化，以及对肝脏缺血坏死区肝窦重建和再生作用，阐明了HO-1促进损伤肝脏修复再生作用的细胞和分子机制，为肝脏IRI临床防治提供了新的思路和方法，可推动临床进行HO-1基因特异性转染内皮细胞防治肝脏IRI的发展，达到精准医学的目的。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
肝窦内皮细胞介导肝再生与纤维化平衡的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    中华肝胆外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    袁博;瞿思铭;黄汉飞;曾仲
  • 通讯作者：
    曾仲
Gastrodin induced HO-1 and Nrf2 up-regulation to alleviate H2O2-induced oxidative stress in mouse liver sinusoidal endothelial cells through p38 MAPK phosphorylation.
天麻素通过 p38 MAPK 磷酸化诱导 HO-1 和 Nrf2 上调，减轻 H2O2 诱导的小鼠肝窦内皮细胞氧化应激
  • DOI：
    10.1590/1414-431x20187439
  • 发表时间：
    2018-08-16
  • 期刊：
    Brazilian journal of medical and biological research = Revista brasileira de pesquisas medicas e biologicas
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhang H;Yuan B;Huang H;Qu S;Yang S;Zeng Z
  • 通讯作者：
    Zeng Z
A Co-Expression Network Reveals the Potential Regulatory Mechanism of lncRNAs in Relapsed Hepatocellular Carcinoma.
共表达网络揭示了lncRNA在复发性肝细胞癌中的潜在调控机制
  • DOI：
    10.3389/fonc.2021.745166
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in oncology
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Fang Y;Yang Y;Zhang X;Li N;Yuan B;Jin L;Bao S;Li M;Zhao D;Li L;Zeng Z;Huang H
  • 通讯作者：
    Huang H
线粒体途径在肝脏缺血再灌注损伤中的作用的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中华肝胆外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    林杰;曾仲
  • 通讯作者：
    曾仲
不同来源外泌体与急性肾损伤的研究进展
  • DOI：
    10.19842/j.cnki.issn.0253-9934.2020.05.014
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    上海医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    高摇;范振磊;林杰;曾仲;黄汉飞
  • 通讯作者：
    黄汉飞

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其他文献

血红素氧合酶-1在胆道缺血再灌注损伤中促胆管周围血管丛再生的作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    中华外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    黄汉飞;侯美玲;许坚吉;庞天龙;段键;李珍;曾仲;王昆华
  • 通讯作者：
    王昆华
血红素氧合酶⁃1 对大鼠肝移植缺血 再灌注损伤后缺氧诱导因子⁃1α 和血管内皮生长因子表达的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    中华消化外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张治清;展希;黄汉飞;段键;张玉君;王昆华;曾仲
  • 通讯作者：
    曾仲

其他文献

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AI技术路线图

曾仲的其他基金

HECTD3通过泛素化SMAD2/3抑制TGF-β信号通路活化及肝脏纤维化的研究
  • 批准号：
    82360129
  • 批准年份：
    2023
  • 资助金额：
    32 万元
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
HO-1调控肝窦内皮细胞VEGF-VEGFR2-Id1信号轴促进肝再生的机制研究
  • 批准号：
    81960124
  • 批准年份：
    2019
  • 资助金额：
    34 万元
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
肝移植胆道缺血再灌注损伤时血红素氧合酶-1介导的保护机制研究
  • 批准号：
    81360079
  • 批准年份：
    2013
  • 资助金额：
    48.0 万元
  • 项目类别：
    地区科学基金项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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