Evolution of malignant tumors starting from polyploid giant cancer cells

从多倍体巨癌细胞开始的恶性肿瘤进化

基本信息

批准号：
22KK0110
负责人：
田守洋一郎
金额：
$ 12.81万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-10-07 至 2027-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究は、腫瘍組織内の多倍体化巨細胞がどのようにして分裂を始め、その結果生まれた多様な細胞群の中でどのような細胞が生き残って悪性形質を発現するのかを明らかにし、多倍体化巨細胞を起点として始まるがん細胞進化の新しい分子基盤の構築を目的としている。これまでの我々の研究から、ショウジョウバエの翅原基上皮組織に誘導したがん原性変異細胞（極性形成に関わるlglもしくはscribbleの変異とがん原遺伝子Rasの活性化の二重変異）からなる腫瘍が、基底膜を破って間質側に侵入すると、非常に高い確率で巨核を持った細胞が数多く出現することを発見している。これらの巨核細胞では、DNA合成期（S期）の細胞は観察される一方で、分裂期（M期）の細胞がほとんどないこと、３個以上の中心体を持つ細胞が認められることなどから、これらは核内倍加周期によって多倍体化していると考えていた。これら巨核細胞の正確な倍数性を確かめるために、FACSによるDNA量解析や、共焦点顕微鏡によるイメージングベースの倍数性解析によって徹底的な検証を行ったところ、これらの大部分は２倍体を維持しており、通常の倍数性から大きく逸脱はしておらず、ごく少数の細胞だけが多倍体化している可能性が見えてきた。この結果は、これまでの我々の仮説とは少し異なるものであるが、モデルとしている浸潤がんクローンの本当の実態が見え始めてきたことは大きな前進であり、しかも浸潤性のがん組織内に存在する少数の多倍体化細胞が、がんの進展や再発に重要な役割を持つという考えには驚くほど一致するものである。令和４年度は、これら我々の腫瘍実験モデルにおける基本的な観察結果について、生化学会のシンポジウムを含め複数の学会で紹介した。

这项研究旨在阐明肿瘤组织中的多倍体巨细胞如何开始分裂，以及哪种细胞在已经产生的多种细胞基团之间生存并表达了恶性性状，并构建了从多倍体巨细胞开始的癌细胞演化的新分子基础。我们先前的研究发现，当由致癌突变细胞组成的肿瘤（与极性形成的LGL或涂鸦突变以及在果蝇的机翼上诱导的原始癌基因RAS激活的双重突变）中，这是我们的概率很高的概率，这是一个很高的概率。在这些巨核细胞中，观察到DNA合成相（S相）处的细胞，但是在有丝分裂相（M相）的细胞很少，并且观察到具有三个或更多中心体的细胞，因此我们认为这些细胞被内核倍增循环多倍倍化化。为了验证这些巨核细胞的精确倍增性，我们使用共聚焦显微镜进行了FACS DNA体积分析和基于成像的拼合分析进行彻底验证，并且很明显，这些细胞中的大多数细胞维持二倍体，并且与正常倍增性没有显着的偏差，并且只有少量细胞就会变得多倍倍倍倍倍倍倍倍倍倍倍。尽管这一结果与我们以前的假设有所不同，但向前迈出了一个重要的一步，即我们开始看到我们正在建模的侵入性癌症克隆的真实现实，并且令人惊讶地与以下观点一致，即少量的多倍型细胞中存在于侵袭性癌症组织中的少数多倍体细胞在癌症进展和复发中起着重要的作用。在2022年，我们在包括生化社会研讨会在内的多个学术社会的肿瘤实验模型中介绍了基本观察。