Molecular and Cellular Basis of Tumor Invasion at The Tissue-Intrinsic Microenvironment

组织内在微环境中肿瘤侵袭的分子和细胞基础

基本信息

批准号：
22H02818
负责人：
田守洋一郎
金额：
$ 10.98万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究課題は、生体上皮組織内において腫瘍浸潤が始まるプロセスについての新しい分子基盤を構築することを目的としている。これまでの我々の研究から、ショウジョウバエ幼虫の翅原基上皮組織に誘導したがん原性変異細胞からなる腫瘍は、同組織内の特定の場所に出現した場合にのみJNK-MMP1シグナルの亢進が起こるため、非常に高確率でこの特定の場所（浸潤ホットスポット）から基底膜を破り浸潤を始めることを発見した。この浸潤ホットスポットでは、方向性を持った細胞配置パターンがぶつかって内在的によどみ形状を形成していることを観察している。令和４年度は、粒子画像流速測定法（PIV解析）を応用したMATLABプログラムを用いて、組織の三次元画像からホットスポットを高確率で検出する方法を確立し、この検出プログラムを用いることにより、Notch経路関連遺伝子の変異体において、ホットスポットに特異的な組織構造が消失すること、さらにこの変異体ではホットスポットでの腫瘍の浸潤が抑えられることを発見した。さらに、連続ブロック表面走査型電子顕微鏡（SBF-SEM）を用いた観察により構成細胞一つ一つの形態と配置の解析を実施したところ、ホットスポットでは多くの細胞が折れ曲がったり細くなったりして歪な形態を取り、これらが絡み合うような特異な構造を形成していることが明らかとなった。これらの実験結果を統合することにより、浸潤ホットスポットは元々構造安定性が低い歪な構造を持つため、がん原性変異が導入されると簡単に単層上皮構造が崩れ、この構造崩壊がJNK-MMP1シグナル亢進の引き金となり、基底膜の破壊と間質側への浸潤が始まるというプロセスの全体像を明らかにすることができた。これらの浸潤ホットスポットに関する新しい発見について、米国遺伝学会のDrosophila Conferenceを含め複数の学会で紹介した。

该研究主题旨在为肿瘤侵袭开始于生物上皮组织的过程建立一个新的分子基础。从我们先前的研究中，我们发现，果蝇幼虫的翅膀原始上皮细胞的肿瘤只有在同一组织内的特定位置出现在特定位置时才能增强，因此它们的可能性很高，因此它们从这个特定的位置（侵入性热点）中断了基底膜（开始侵袭）。在这个浸润的热点中，可以观察到方向性细胞的位置模式碰撞并形成固有的停滞形状。 In 2022, we established a method for detecting hot spots from three-dimensional tissue images with a high probability using the MATLAB program that applied particle image flow velocity measurement (PIV analysis), and discovered that by using this detection program, the tissue structure specific to hot spots disappears in mutants of Notch pathway-related genes, and that this mutant suppresses tumor invasion at hot spots.此外，当我们使用连续的块表面扫描电子显微镜（SBF-SEM）观察来分析每个组成细胞的形态和放置时，揭示了许多热点中的许多细胞都弯曲或稀释，导致扭曲的形态，并形成了这些单元的独特结构，这些结构在这些结构中被插入了这些细胞。通过结合这些实验结果，我们能够阐明渗透热点的整体观点，其结构偏斜，结构稳定性较低，并且当引入致癌突变时，最初的上皮结构很容易中断，这种结构性崩溃触发了JNK-MMP1信号的范围，而射击了射击量，而射击了射程，而射击射击了射击效果。边。有关这些侵入性热点的新发现已在几个会议上引入，包括美国遗传学会的果蝇会议。