大腸癌におけるTopoI阻害剤感受性の新規バイオマーカー探索と新しい治療法の開発

发现对 TopoI 抑制剂敏感的新型生物标志物并开发结直肠癌新疗法

基本信息

批准号：
26861082
负责人：
安藤幸滋
金额：
$ 2.41万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-26861082/
关键词：
TopoI リン酸化TopoI TopoI阻害剤 CPT-11 大腸癌

项目摘要

研究目的：トポイソメラーゼ阻害剤感受性に対する新規バイオマーカーの探索。研究実施計画：トポイソメラーゼ分解に着目した基礎研究を行い、臨床検体を用いてトポイソメラーゼ阻害剤の感受性バイオマーカーを探索する。研究成果：大腸癌においてトポイソメラーゼ阻害剤の感受性バイオマーカーの探索に向けた研究を行った。臨床場面で用いられるイリノテカン(CPT-11)といったトポイソメラーゼ(TopoI)阻害剤はDNAの立体構造の調整に必要なTopoIを標的とした抗癌剤である。消化器癌、肺癌、卵巣癌の治療によく用いられている。これらの抗癌剤はTopoIが分解された状態では効果がないことが知られている。今回、このTopoI分解メカニズムに着目し、CPT11感受性バイオマーカーの探索を行った。本研究ではTopoI分解の際にはTopoIのリン酸化部位であるS10が重要であることを突き止めた。さらに、この部位のリン酸化(TopoI-pS10)の発現がCPT-11の感受性と相関することが示唆された。また、このTopoI-pS10に対するモノクローナル抗体を作成し、TopoI-pS10発現を免疫組織化学染色にて大腸癌切除標本を用いて確認した。TopoI-pS10は癌細胞の核に発現していた。症例によってTopoI-pS10の陰性例、陽性例があることが分かった。現在、これらの症例をレトロスペクティブに解析中であり、実際にCPT-11を用いた症例についてその効果判定と照らし合わせている段階である。また、今後、CPT-11感受性の指標であったSDIとの相関も調べる予定である。

研究目的：寻找拓扑异构酶抑制剂敏感性的新生物标志物。研究实施计划：开展以拓扑异构酶降解为重点的基础研究，利用临床标本寻找拓扑异构酶抑制剂敏感性的生物标志物。研究结果：我们进行了研究，寻找结直肠癌中对拓扑异构酶抑制剂敏感的生物标志物。用于临床的拓扑异构酶 (TopoI) 抑制剂，如伊立替康 (CPT-11)，是针对 TopoI 的抗癌药物，而 TopoI 是调整 DNA 三维结构所必需的。它通常用于治疗胃肠癌、肺癌和卵巢癌。众所周知，当TopoI被降解时，这些抗癌药物就会失效。这次，我们重点关注TopoI的降解机制，并寻找CPT11敏感性生物标志物。在这项研究中，我们发现 S10（TopoI 的磷酸化位点）对于 TopoI 的降解非常重要。此外，表明该位点磷酸化 (TopoI-pS10) 的表达与 CPT-11 敏感性相关。另外，制作了针对该TopoI-pS10的单克隆抗体，并使用结肠癌切除标本通过免疫组织化学染色确认了TopoI-pS10的表达。 TopoI-pS10 在癌细胞的细胞核中表达。结果发现，根据情况，TopoI-pS10有阴性和阳性的情况。我们目前正在回顾性分析这些案例，并将 CPT-11 的效果与实际使用 CPT-11 的案例进行比较。未来，我们还计划研究与 CPT-11 敏感性指标 SDI 的相关性。