消化器癌におけるtopoI阻害剤の作用増幅を目指した新規小分子化合物の探索と応用

旨在增强拓扑异构酶I抑制剂在胃肠道癌症中的作用的新型小分子化合物的搜索和应用

• 批准号: 17H06941
• 负责人: 安藤 幸滋
• 金额: $ 1.75万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-08-25 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17H06941/
• 关键词: topoisomerase I; BRCA1; トポイソメラーゼI阻害剤; 小分子化合物; E3 ligase inhibitor

本研究ではtopoisomeraseI(topoI)阻害剤の耐性メカニズムがtopoIの分解にあることから、topoI分解を抑制する小分子化合物が発見し、topoI阻害剤の効果を高めることができる新たな小分子化合物の発見をすることを目的とした。まず、topoI分解過程において重要となるtopoIとBRCA1の結合部位に着目し、この部位を阻害する小分子化合物のin scilicoスクリーニングを行った。数十種類の小分子化合物を同定した。さらに、topoIにEGFPを組み込んだtopoI-EGFP細胞を用いて、これらの数十種類の小分子化合物のスクリーニングを行った。このスクリーニングの結果、いくつかの候補分子が発見され、現在、topoI阻害剤との効果を判定している最中である。中には、topoI耐性癌細胞株において非常に効果を認める小分子化合物もあり、かなり期待を持てる結果となっている。

这项研究旨在发现可以抑制拓扑异构酶I（topoi）抑制剂的抗性机制，以发现可以抑制topoi降解的新小分子化合物，这是topoi的降解，并增强了拓扑抑制剂的有效性。首先，我们专注于Topoi和BRCA1之间的结合位点，这些结合位点在拓扑基降解过程中很重要，以及对抑制该位点的小分子化合物的Scilico筛选。鉴定出数十种小分子化合物。此外，使用将EGFP掺入topoi中的Topoi-EGFP细胞筛选了数十种这些小分子化合物。这种筛选导致发现了几个候选分子，并且目前正在确定其对拓扑抑制剂的有效性。一些小分子化合物在具有较高希望的托托抗癌细胞系中非常有效。

项目成果

Discovering the mechanism of cellular resistance to TopoI inhibitors

发现细胞对TopoI抑制剂耐药的机制

• 发表时间: 2017
• 作者: Koji Ando;Ajit Bharti;Eiji Oki;Hiroshi Saeki and Yoshihiko Maehara
• 通讯作者: Hiroshi Saeki and Yoshihiko Maehara

Topoisomerase I阻害剤耐性機序解明と その克服

拓扑异构酶I抑制剂耐药机制的阐明及其克服

• 发表时间: 2018
• 作者: 安藤 幸滋;沖 英次;佐伯 浩司; Ajit Bharti;前原 喜彦
• 通讯作者: 前原 喜彦