卵巣がん幹細胞の腹水中における増殖メカニズムの解明

阐明卵巢癌干细胞在腹水中的增殖机制

• 批准号: 17K16878
• 负责人: 佐藤 愛
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: National Cancer Center Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-01 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17K16878/
• 关键词: がん幹細胞; 卵巣がん; 微小環境; 腹膜播種; 癌

腹腔内におけるがんの増殖・転移メカニズムをin vitro培養系およびマウスモデルにおいて包括的に解析することは、がん微小環境を標的としたがんの治療法構築に大きく貢献すると考えられる。本研究では、がん性腹水中における卵巣がん幹細胞の増殖メカニズムを解明するため、がん幹細胞の増殖促進に働く増殖因子の同定を目的として、患者検体腹水中に多く存在するマクロファージを含む微小環境に注目した。腹水由来のマクロファージと卵巣がん幹細胞のin vitro共培養の系を構築し、マクロファージによるがん幹細胞の増殖や幹細胞の割合に対する影響について評価した。その結果、がん幹細胞の増殖や幹細胞の割合の増加がみられ、また、がん幹細胞におけるこれらの効果はマクロファージの培養上清との培養でも同様に得られた。これらのことから、腹腔内のがん微小環境において、マクロファージから分泌されるタンパク質ががん細胞の増殖や幹細胞の割合を増加させるという効果を担っていることが示唆された。培養上清の解析による因子の同定、さらにがん幹細胞側の遺伝子解析を進めることは、がん微小環境、特にマクロファージによるがん幹細胞の増殖への寄与のメカニズムの解明につながると考えられる。さらに、がん幹細胞の腹腔内での増殖・転移に重要な遺伝子発現等の解明を目的とし、患者検体腹水より樹立した複数のがん幹細胞を用いてマウスモデルにおける腹腔内細胞増殖および腹膜播種（転移）についての検討を行った。その結果、各々のがん幹細胞は腹腔内において特徴的な異なる増殖・転移形態を呈すという非常に興味深い結果を得た。これらのマウスモデルにおける遺伝子発現解析・比較は、増殖および転移に重要なシグナル伝達、遺伝子群の特定につながり、上記のin vitro培養系とあわせて、がん幹細胞の腹腔内増殖メカニズムのより詳細な解明に大きく寄与すると考えられる。

人们认为，在体外培养系统和小鼠模型中癌症生长和转移机制的全面分析被认为对针对癌症微环境的癌症治疗的建设产生了重要贡献。在这项研究中，为了阐明癌性腹水中卵巢癌干细胞增殖的机制，我们专注于含有巨噬细胞的微环境，这些微环境在患者标本中丰富的巨噬细胞，目的是识别促进癌症干细胞生长的生长因子。我们构建了腹水衍生的巨噬细胞和卵巢癌干细胞的体外共培养系统，并评估了巨噬细胞对癌症干细胞增殖和干细胞比例的影响。结果，癌症干细胞的增殖和干细胞的比例增加了，这些对癌症干细胞的影响在用巨噬细胞培养上清液中类似地获得。这些结果表明，由巨噬细胞分泌的蛋白质具有增加癌细胞增殖的作用以及腹膜腔内癌症微环境中干细胞的比例。通过分析培养上清液的分析和对癌症干细胞侧的遗传分析来识别因素，将导致阐明有助于癌症微环境，尤其是巨噬细胞的机制，从而导致癌症干细胞的增殖。此外，为了阐明基因表达等，这对于腹膜腔中的癌症干细胞的增殖和转移很重要，我们研究了使用从患者标本中的腹水中建立的多个癌症细胞建立的小鼠模型中的小鼠模型中腹膜内细胞的增殖和腹膜分发（转移）。结果，我们获得了非常有趣的结果，其中每个癌症干细胞在腹膜腔内表现出独特的增殖和转移形式。这些小鼠模型中的基因表达分析和比较导致基因组的信号传导和鉴定，对增殖和转移很重要，以及与上述体外培养系统一起，人们认为，上述基因表达分析和比较将极大地有助于更详细地阐明腹膜内虫的癌症干细胞的机制。

项目成果

Tumor-derived spheroids: Relevance to cancer stem cells and clinical applications.

• DOI: 10.1111/cas.13155
• 发表时间: 2017-03
• 期刊: Cancer science
• 影响因子: 5.7
• 作者: Ishiguro T;Ohata H;Sato A;Yamawaki K;Enomoto T;Okamoto K
• 通讯作者: Okamoto K