Elucidating the pathogenesis of demyelinating diseases based on the deletion type copy number variation and the deviated repertoire of gamma delta T cells

基于缺失型拷贝数变异和γδT细胞的变异谱阐明脱髓鞘疾病的发病机制

• 批准号: 17K16125
• 负责人: 篠田 紘司
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-01 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17K16125/
• 关键词: γδ型T細胞; Vδ2; Vγ9; 制御性CD4 T細胞; 多発性硬化症; コピー数多型

申請者らの研究グループは、2015年にT細胞受容体α鎖及びγ鎖領域に存在するゲノム構造異常が多発性硬化症(MS)疾患感受性を著しく高めることを報告しており、近年MS動物モデルにおける重要な役割が明らかとなってきたγδ型T細胞に着目して本研究を立案した。私たちは、まずヒト末梢血単核細胞をγδ型T細胞、αβ型T細胞、B細胞などの表面抗原、サイトカイン産生を幅広く評価できる実験系を確立した。そして、九州大学病院神経内科でフォローしているMS患者のうち、無治療で寛解期のMS群と健常対象(HC)群でサンプルを収集し、最終的にMS群33名、年齢・性別をマッチさせたHC群22名を対象として分析した。その結果、MS群はHC群と比較してCD4+T細胞中のTreg (CD25+CD127low/-)頻度が低下していた。γδ型T細胞では、MS群はVδ2+、Vδ2+Vγ9+γδ型T細胞、IL-17A+、IFN-γ+、IL-17A+IFN-γ+Vδ2+γδ型T細胞の頻度が低下し、Vδ1+γδ型T細胞の頻度とVδ1/Vδ2比が増加していることを発見した。B細胞サブセットには両群で有意な差はなかった。HC群ではVδ1/Vδ2比がTreg頻度と有意に負相関していたが(r = -0.5927, p = 0.0037)、MS群では関連が消失していた。MS群のVδ1/Vδ2比は障害度スコアExpanded Disability Status Scaleと高度に正相関した(r = 0.5219, p = 0.018)。以上のように、MSにおけるVδ2+Vγ9+γδ型T細胞の著減、Vδ1/Vδ2比とMS身体障害度の強い正相関、健常者で認めるγδ型T細胞とTregとの有意な関連の喪失がMS病態悪化に寄与している可能性を世界で初めて示し、Frontiers in Immunology誌にその成果を報告した。

申请人的研究小组在2015年报告说，T细胞受体α和γ链区域中存在的基因组结构异常可显着提高多发性硬化症（MS）疾病的易感性，并且已经开发了这项研究，该研究集中于最近对MS动物模型中重要作用的γδ-type T细胞。我们首先建立了一个实验系统，该系统可以广泛评估人类外周血单核细胞，以产生表面抗原和细胞因子，例如γδ型T细胞，αβ-型T细胞和B细胞。在关注九州大学医院神经病学系的MS患者中，在没有治疗和MS组的MS组和健康受试者组（HC）组中收集了样本，并最终分析了MS组的33人，而HC组的22人与年龄和性别相匹配。结果，与HC组相比，CD4+ T细胞中Treg（CD25+ CD127LOW/ - ）的频率降低。在γδ型T细胞中，Vδ2+，Vδ2+Vγ9+γδ型T细胞的频率，IL-17A+，IFN-γ+，IL-17A+IFN-γ+Vδ2+γδ型T型T细胞的频率降低，Vδ1+γδ类型T细胞的频率和Vδ1/Vδ2的比率增加。两组之间的B细胞子集没有显着差异。 Vδ1/Vδ2比与HC组的Treg频率显着负相关（r = -0.5927，p = 0.0037），但在MS组中失去了缔合。 MS组中的Vδ1/Vδ2比与扩展的残疾状态量表高度相关（r = 0.5219，p = 0.018）。如上所述，我们在世界上首次表明，MS中Vδ2+Vγ9+γδ型T细胞的显着降低，Vδ1/Vδ2比与MS残疾程度之间存在很强的正相关，以及在健康受试者中γδ型T细胞和TREG之间显着关联的损失，可能会导致MS疗法的恶化，并导致了MS疗法的恶化，并导致了成果的结果。

项目成果

HLA genotype and cortical lesions: response to the letter from Spencer et al.

HLA 基因型和皮质病变：对 Spencer 等人来信的回应

• DOI: 10.1177/1352458517734072
• 发表时间: 2017
• 期刊: Multiple Sclerosis Journal
• 影响因子: 5.8
• 作者: Koji Shinoda;Takuya Matsushita;Yuri Nakamura;Katsuhisa Masaki;Ryo Yamasaki;Jun-ichi Kira
• 通讯作者: Jun-ichi Kira

HLA-DRB1*04:05 is associated with Intracortical Lesions on 3-Dimensional Double Inversion Recovery Imaging in Japanese Patients with Multiple Sclerosis

HLA-DRB1*04:05 与日本多发性硬化症患者三维双反转恢复成像中的皮质内病变相关

• 发表时间: 2017
• 作者: Koji Shinoda;Takuya Matsushita;Yuri Nakamura;Katsuhisa Masaki;Ryo Yamasaki;Osamu Togao;Akio Hiwatashi and Jun-ichi Kira
• 通讯作者: Akio Hiwatashi and Jun-ichi Kira

多発脳病変を呈し、脳生検で血管炎の所見を得た抗MOG抗体陽性神経疾患の1例

抗MOG抗体阳性神经系统疾病伴多发性脑部病变及脑活检发现血管炎一例

• 发表时间: 2018
• 作者: 馬場 俊知;渡邉 充;篠田 紘司;貞島 祥子;松瀬 大;金子 仁彦;高橋 利幸;岩城 徹;吉良 潤一
• 通讯作者: 吉良 潤一

γδ型T細胞受容体のレパトワ偏倚は多発性硬化症の臨床的障害度と有意に関連する

γδ T 细胞受体的全部偏好与多发性硬化症的临床残疾显着相关

• 发表时间: 2017
• 作者: 篠田 紘司;グザリアイ ママティジャン;中村 優理;眞﨑 勝久;松下 拓也;山﨑 亮;吉開 泰信;吉良 潤一
• 通讯作者: 吉良 潤一

多発性硬化症大脳皮質病巣と高次脳機能障害の密接な関係およびHLAクラスII遺伝子アリルとの相関

多发性硬化症大脑皮质病变与高级脑功能障碍的密切关系及与HLA II类基因等位基因的相关性

• 发表时间: 2018
• 作者: 篠田 紘司;中村 優理;渡邉 充;磯部 紀子;松下 拓也;山﨑 亮;吉良 潤一
• 通讯作者: 吉良 潤一