非常に強力な抗腫瘍活性を有するAmphidinolide Nの初の全合成研究

首次全合成Amphidinolide N研究，具有很强的抗肿瘤活性

• 批准号: 17K14444
• 负责人: 千葉 浩亮
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-01 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17K14444/
• 关键词: 天然物合成; マクロラクトン; 不斉アルドール反応; プロリン型有機触媒; 有機化学; 有機触媒

強力な抗腫瘍活性を有するマクロライドAmphidinolide Nの合成研究において、提唱構造の立体化学の妥当性を実証するため、各フラグメントの立体異性体を合成し、報告された1H、13CNMRスペクトルデータとの比較を行うこととした。初めに、それぞれの立体異性体の選択的な作り分けが可能となるよう、所属研究室で開発されたプロリン型有機触媒を用いた不斉アルドール反応を用いることとした。本手法は、遷移金属触媒と異なり、有機触媒の値段も安く、また空気や水に安定であるため取り扱いが容易であり大量合成に適していること、また所属研究室で長年研究された知見が活かされるという利点がある。具体的には、βアルコキシアルデヒドとエチルグリオキシレートとの不斉アルドール反応により、連続する不斉点を高い光学純度で構築し、エポキシユニットの大量合成法を確立した。同様にプロパナールとエチルグリオキシレートとの不斉アルドール反応により、ジチアンユニットの大量合成にも成功した。一方、テトラヒドロフランユニットは、本手法での構築は困難であったものの、Shi不斉エポキシ化と続く変換反応により、グラムスケールでの合成を達成した。合成した各フラグメントの1H、13CNMRスペクトルデータとの比較を行い、提唱構造の立体化学の一部は正しくない可能性が高いという知見が得られた。最も正しい立体化学だと思われる各ユニットカップリング反応により連結、マクロラクトン化反応に付すことで、すべての炭素骨格を有するマクロラクトンが得られた。全合成達成には、保護基の除去と不安定なエキソオレフィン部位の変換が残されている。しかしながら、本化合物の不安定性から保護基を化合物の分解なしに除去することは困難であった。本点が全合成達成における最大の障害であり、更なる条件検討、もしくは適切な保護基の選択が必要である。

在具有强抗肿瘤活性的大环内酯 N 的合成研究中，为了证明所提出结构的立体化学的有效性，合成了每个片段的立体异构体并与报道的 1H、13CNMR 光谱数据进行比较。首先，我们决定使用我们实验室开发的脯氨酸型有机催化剂进行不对称羟醛反应，以选择性生产每种立体异构体。与过渡金属催化剂不同，该方法使用廉价且在空气和水中稳定的有机催化剂，使其具有易于处理且适合大规模合成利用的优点。具体来说，我们通过β-烷氧基醛与乙醛酸乙酯之间的不对称羟醛反应构建了具有高光学纯度的连续不对称点，并建立了环氧单元的大规模合成方法。同样，我们通过丙醛和乙醛酸乙酯的不对称羟醛反应成功大规模合成了二噻烷单元。另一方面，虽然用这种方法构建四氢呋喃单元很困难，但我们利用Shi不对称环氧化和随后的转化反应实现了克级的合成。每个合成片段的 1H 和 13CNMR 谱数据的比较表明，所提出的结构的部分立体化学可能是不正确的。通过看起来具有最正确立体化学的偶联反应将各个单元连接起来，然后进行大环内酯化反应，获得了具有全碳骨架的大环内酯。仍然需要除去保护基团和转化不稳定的外烯烃位点以实现全合成。然而，由于该化合物的不稳定性，很难在不分解该化合物的情况下除去保护基。这一点是实现全合成的最大障碍，需要进一步考虑条件或选择合适的保护基。