非常に強力な抗腫瘍活性を有するAmphidinolide Nの初の全合成研究

首次全合成Amphidinolide N研究，具有很强的抗肿瘤活性

基本信息

批准号：
17K14444
负责人：
千葉浩亮
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-01 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

強力な抗腫瘍活性を有するマクロライドAmphidinolide Nの合成研究において、提唱構造の立体化学の妥当性を実証するため、各フラグメントの立体異性体を合成し、報告された1H、13CNMRスペクトルデータとの比較を行うこととした。初めに、それぞれの立体異性体の選択的な作り分けが可能となるよう、所属研究室で開発されたプロリン型有機触媒を用いた不斉アルドール反応を用いることとした。本手法は、遷移金属触媒と異なり、有機触媒の値段も安く、また空気や水に安定であるため取り扱いが容易であり大量合成に適していること、また所属研究室で長年研究された知見が活かされるという利点がある。具体的には、βアルコキシアルデヒドとエチルグリオキシレートとの不斉アルドール反応により、連続する不斉点を高い光学純度で構築し、エポキシユニットの大量合成法を確立した。同様にプロパナールとエチルグリオキシレートとの不斉アルドール反応により、ジチアンユニットの大量合成にも成功した。一方、テトラヒドロフランユニットは、本手法での構築は困難であったものの、Shi不斉エポキシ化と続く変換反応により、グラムスケールでの合成を達成した。合成した各フラグメントの1H、13CNMRスペクトルデータとの比較を行い、提唱構造の立体化学の一部は正しくない可能性が高いという知見が得られた。最も正しい立体化学だと思われる各ユニットカップリング反応により連結、マクロラクトン化反応に付すことで、すべての炭素骨格を有するマクロラクトンが得られた。全合成達成には、保護基の除去と不安定なエキソオレフィン部位の変換が残されている。しかしながら、本化合物の不安定性から保護基を化合物の分解なしに除去することは困難であった。本点が全合成達成における最大の障害であり、更なる条件検討、もしくは適切な保護基の選択が必要である。

在具有有效抗肿瘤活性的大环内酯类二醇n的合成研究中，为了证明所提出的结构的立体化学，每个片段的立体异构体合成并与报告的1H和13C NMR光谱数据进行了比较。首先，我们决定使用实验室中开发的脯氨酸型有机催化剂使用不对称的藻反应，以选择性地区分各个立体异构体。与过渡金属催化剂不同，该方法的优点是有机催化剂廉价且对空气和水稳定，使其易于处理，适合大规模合成，并且它们在利用附属实验室已经研究了多年的知识也很有用。具体而言，使用β-烷氧甲醛和乙基乙酰乙基乙基甲基甲醛之间的不对称醛醇反应用于构建具有高光纯度的连续不对称点，并建立了合成环氧单元的质量产生方法。同样，丙酰甘氨酸和乙基乙酰乙基之间的不对称醛醇反应也成功地在二硫代单位的质量合成中。另一方面，尽管很难使用这种方法构建四氢呋喃单元，但通过SHI不对称环氧化和随后的转化反应实现了克尺度的合成。与每个合成片段的1H和13C NMR光谱数据进行了比较，并发现提出的结构的某些立体化学可能是不正确的。通过将反应与每个单位耦合反应联系起来，据信是最正确的立体化学，获得了具有所有碳骨架的大分子。总合成仍然是去除保护组并转换不稳定的蛋黄素部分。但是，由于化合物的不稳定，很难在不分解化合物的情况下去除保护组。这是实现总合成的最大障碍，需要进一步考虑适当保护组的条件或选择。