ドミノ型三成分結合形成反応を用いた縮環型化合物合成法の開発と天然物合成への展開

多米诺型三组分成键反应合成稠环化合物的方法开发及其在天然产物合成中的应用

基本信息

批准号：
10J01905
负责人：
千葉浩亮
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

キノカルシンは1983年に高橋、富田らにより単離されたテトラヒドロイソキノリンアルカロイドであり、リンパ性白血病細胞に対して強力な増殖阻害活性を有することが知られている。また縮環型オキサゾリジン骨格を含む特徴的な構造から、多くのグループにより合成研究が行われてきた。一方、中心骨格であるピペリジノヒドロイソキノリン骨格は様々な天然物に共通して見られる骨格であるため、本中心骨格を効率的に構築する新規方法論の開発は、今もなお強く求められている。申請者は、既存のPictet-Spengler縮合によるテトラヒドロイソキノリン構築法とは異なる、遷移金属触媒を用いたアルキンの分子内ヒドロアミノ化反応を基盤とした新規合成戦略を立案した。以前の研究により、鍵工程である分子内ヒドロアミノ化反応において、ジヒドロベンゾフラン骨格を有するアルキンを基質として用いることで、望みの6-endo-dig型生成物が完全な位置選択性で得られることを見出している。更にプロモアレンのシス選択的アミノ化反応により合成したピロリジン誘導体との園頭カップリングと、続くヒドロアミノ化反応により、キノカルシン中心骨格を有する縮環型ラクタムの合成に成功している。本年度の研究で、ルイス酸によるジヒドロベンゾフラン環の開環反応によりフェニルグリシノール誘導体へと変換したのち、数工程の官能基変換を行うことでキノカルシンの不斉全合成を達成した。また種々の構造を有するジヒドロベンゾフランを用いた検討により、ルイス酸によるジヒドロベンゾフランの環交換反応が進行する構造的要因を明らかにし、本環交換反応を用いてキノカルシナミドの形式不斉全合成を達成した。

Kinocalcin 是一种四氢异喹啉生物碱，由 Takahashi、Tomita 等人于 1983 年分离，已知对淋巴细胞白血病细胞具有强烈的生长抑制活性。此外，由于该化合物具有稠环恶唑烷骨架的特征结构，许多研究小组对该化合物进行了合成研究。另一方面，由于中心骨架哌啶基氢异喹啉骨架是各种天然产物中常见的骨架，因此仍然强烈需要开发新的方法来有效地构建该中心骨架。申请人设计了一种基于使用过渡金属催化剂的炔烃分子内加氢反应的新合成策略，该策略不同于现有的通过Pictet-Spengler缩合构建四氢异喹啉的方法。先前的研究表明，在我发现的关键分子内加氢胺化反应中，使用具有二氢苯并呋喃骨架的炔作为底物，可以完全区域选择性地获得所需的6-endo-dig型产物。此外，通过Sonogashira与通过顺式选择性胺化promoarene合成的吡咯烷衍生物，然后加氢胺化，我们成功合成了具有中心chinocalcine骨架的稠环内酰胺。在今年的研究中，我们通过与路易斯酸的开环反应将二氢苯并呋喃环转化为苯基甘氨醇衍生物，然后进行几个步骤的官能团转化，实现了喹钙素的不对称全合成。此外，通过对不同结构的二氢苯并呋喃的研究，阐明了促进二氢苯并呋喃与路易斯酸发生环交换反应的结构因素，并利用该环交换反应实现了喹诺卡酰胺的正式不对称全合成。