選択的エストロゲン受容体分解薬の効率的分子デザイン法の開発

选择性雌激素受体降解药物高效分子设计方法的开发

• 批准号: 16K18916
• 负责人: 正田 卓司
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: National Institute of Health Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-01 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16K18916/
• 关键词: 乳がん治療薬; 選択的エストロゲン受容体分解薬; タモキシフェン; 創薬化学

エストロゲン受容体（Estrogen Receptor，ER）は全乳がんのおよそ７０％にで過剰発現しているタンパク質であり，ER陽性乳がん治療薬としてERアンタゴニストが有効である．本研究では協力あ乳がん治療薬を創成することを目的として，ER陽性乳がん治療薬としてに結合してその作用を抑制するだけでなく，ERそのものを分解する化合物すなわち，選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD)を開発することを試みた．申請者はこれまでに，タモキシフェンの活性代謝物である4-OHTのアミン部位に長鎖アルキル基を導入した化合物をデザイン合成し，その活性をウエスタンブロッティングにて評価したところ炭素鎖10の長さのアルキル基を有するC10に強いER分解活性があることを見出していた．またさらに本化合物のER分解作用のメカニズムを考察するために，コンピューターシミュレーションを行ったところ，ER分解表面の疎水性アミノ酸で形成される疎水性領域に化合物のアルキル基の末端が相互作用し，ヘリックス12およびコアクチベーターの相互作用を阻害していることが示唆された．以上のことからERには“急所”のような部位があり，その急所に相互作用する分子をデザインすることで新規SERDを開発できることを示した．そこで本研究では，SERDの分子設計に関する構造要件を明らかにすることを目的とし，リガンド構造をタモキシフェンからラロキシフェンに変換した化合物をデザイン合成し，そのER分解活性や結合能等を評価することにした．その結果，タモキシフェンの場合と同様に，炭素鎖10のアルキル鎖長に相当する化合物のER分解活性が強かった．また，ER分解活性が結合能についてはアルキル鎖長は無関係であったことから，ER分解活性にはアルキル鎖長の長さが重要であることが明らかとなった．

雌激素受体 (ER) 是一种在大约 70% 的乳腺癌中过度表达的蛋白质，ER 拮抗剂可有效作为 ER 阳性乳腺癌的治疗药物。在这项研究中，我们的目标是开发一种乳腺癌治疗剂，它不仅能结合并抑制ER阳性乳腺癌的作用，还能分解ER本身，即选择性雌激素受体降解药物（SERD）。申请人设计并合成了一种在他莫昔芬的活性代谢物4-OHT的胺部分引入长链烷基的化合物，并通过蛋白质印迹法评价了其活性，发现C10具有C10。烷基，具有较强的ER分解活性。为了进一步研究该化合物的ER分解机理，计算机模拟发现该化合物的烷基末端与ER分解表面疏水性氨基酸形成的疏水区域相互作用，形成螺旋12和12。共激活剂。上述结果表明，ER具有“要害点”，并且可以通过设计与这些要害点相互作用的分子来开发新的SERD。因此，本研究设计合成了配体结构由他莫昔芬改为雷洛昔芬的化合物，旨在明确SERD分子设计的结构要求，并评价其ER降解活性和结合能力。结果，与他莫昔芬的情况类似，烷基链长度为10个碳的化合物具有很强的ER降解活性。此外，ER降解活性的结合能力与烷基链长度无关，表明烷基链长度对于ER降解活性很重要。

项目成果

低分子化合物による網羅的人工ユビキチン化システムの構築

利用低分子量化合物构建综合人工泛素化系统

• 发表时间: 2016
• 作者: 9.服部隆行;正田卓司;奥平桂一郎;柴田識人;大岡伸通;伊東進;栗原正明;内藤幹彦
• 通讯作者: 内藤幹彦

長鎖アルキル基を利用した新規エストロゲン受容体分解誘導剤の創製

使用长链烷基创建新型雌激素受体降解诱导剂

• 发表时间: 2016
• 作者: 服部隆行;正田卓司;奥平桂一郎;柴田識人;大岡伸通;伊東進;栗原正明;内藤幹彦;藤里卓磨，正田卓司，大岡伸通，井上英史，内藤幹彦，栗原正明;正田卓司，藤里卓磨，三澤隆史，出水庸介，井上英史，内藤幹彦，栗原正明
• 通讯作者: 正田卓司，藤里卓磨，三澤隆史，出水庸介，井上英史，内藤幹彦，栗原正明

長鎖アルキル基を有する新規エストロゲン受容体分解誘導剤の合成と評価

新型长链烷基雌激素受体降解诱导剂的合成与评价

• 发表时间: 2016
• 作者: 9.服部隆行;正田卓司;奥平桂一郎;柴田識人;大岡伸通;伊東進;栗原正明;内藤幹彦;8.藤里卓磨，正田卓司，大岡伸通，井上英史，内藤幹彦，栗原正明;4.正田卓司，藤里卓磨，三澤隆史，出水庸介，井上英史，内藤幹彦，栗原正明
• 通讯作者: 4.正田卓司，藤里卓磨，三澤隆史，出水庸介，井上英史，内藤幹彦，栗原正明

ユビキチンープロテアソーム系を介したHisタグタンパク質分解誘導分子の開発

开发通过泛素-蛋白酶体系统诱导组氨酸标签蛋白降解的分子

• 发表时间: 2017
• 作者: Hirata N.;Yamada S.;Shoda T.;Kurihara M.;Sekino Y.;and Kanda Y.;沖津航陽，服部隆行，出水庸介，三澤隆史，正田卓司，内藤幹彦，栗原正明
• 通讯作者: 沖津航陽，服部隆行，出水庸介，三澤隆史，正田卓司，内藤幹彦，栗原正明

芳香族炭化水素受容体を利用したプロテインノックダウン法のメカニズム解析

利用芳香烃受体的蛋白质敲低方法的机理分析

• 发表时间: 2017
• 作者: Shoda;T.;Okuhira;K.;Kato;M.;Demizu;Y.;Inoue;H.;Naito;M.;and Kurihara;M.;沖津航陽，服部隆行，出水庸介，三澤隆史，正田卓司，内藤幹彦，栗原正明;藤里卓磨，正田卓司，大岡伸通，井上英史，内藤幹彦，栗原正明
• 通讯作者: 藤里卓磨，正田卓司，大岡伸通，井上英史，内藤幹彦，栗原正明