スーパー抗原性細菌外毒素に対する記憶T細胞の分化を中心とした免疫応答機構の解析

以记忆T细胞分化为中心的针对超抗原细菌外毒素的免疫应答机制分析

基本信息

批准号：
15019100
负责人：
垣生園子
金额：
$ 3.33万
依托单位：
Tokai University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

黄色ぶどう球菌等から産生される細菌外毒素は、スーパー抗原(sAg)の性状を持つものが多い。SAgは抗原受容体(TCR)の特定β鎖を介して多数のT細胞クローンに刺激を与え、多量のサイトカイン産生と増殖を誘導するが、刺激後のT細胞に免疫不応答(アナジー)をもたらす。従って、細菌外毒素に暴露された個体では記憶T細胞を含めた免疫機能の低下が想定されるが、その実態および機構は不明な部分が多い。この課題解明に向けて本研究では、sAgであるTSST-1と通常抗原であるOVAペプチド両者に反応するTCR遺伝子導入マウスを用いて、研究を進めている。本年度の成果は以下のとおりである。(1)TSST-1あるいはOVA免疫を受けたT細胞は、TSST-1による再刺激でアナジー状態が誘導され、IL-2やIL-4産生能が顕著に低下した。(2)TSST-1に暴露された個体では、OVA或いはTSST-1いずれの刺激に対してもアナジー状態を示した。(3)しかし、上記いずれの組み合わせにおいても、IL-10の産生能は常に亢進した。これらの結果は、sAg暴露はすでに分化している記憶細胞の機能を阻害すること、およびsAgによる"記憶"は、新たな通常抗原にたいする反応を阻止しうることを示唆した。同時に、sAg刺激によるシグナルは、特定の遺伝子の発現制御を選択的に抑制することを示唆した。次に、特定の遺伝子が存在するクロマチン領域のオープン化状態を、ヒストンのアセチル化を指標に検討した。(4)その結果、サイトカインの産生能と一致して、L-2近位プロモーター領域のヒストンのアセチル化が、再刺激の場合に低下し、sAgは特定のクロマチン領域のリモデリングによってアナジーを誘導することが、示された。今後は、IL-10遺伝子領域も含めたクロマチンレモデリングの状態を、メチル化を含めた指標で詳細に解析する予定である。

来自金黄色葡萄球菌等产生的许多细菌外毒素具有超抗原的特性（SAG）。 SAG通过特定的抗原受体（TCR）刺激许多T细胞克隆，诱导大量的细胞因子产生和增殖，但在刺激后导致免疫功能（Anagy）对T细胞。因此，尽管暴露于细菌外毒素的个体可能会出现免疫功能（包括记忆T细胞）的下降，但在许多情况下，这种类型的实际状态和机制尚不清楚。为了澄清这一问题，正在使用与SAG TSST-1和正常抗原OVA肽反应的TCR转基因小鼠进行这项研究。今年的结果如下：（1）用TSST-1或OVA免疫的T细胞在用TSST-1恢复时诱导到一个不良状态，并且产生IL-2和IL-4的能力显着降低了。（2）暴露于TSST-1的个体在OVA或TSST-1刺激中表现出不适的状态。（3）然而，在上述任何组合中，生产IL-10的能力不断提高。这些结果表明，SAG暴露抑制了已经分化的记忆细胞的功能，而下垂的“记忆”可以阻止对新的正常抗原的反应。同时，建议SAG刺激信号有选择地抑制特定基因表达的调节。接下来，使用组蛋白的乙酰化作为指数检查了特定基因的染色质区域的开放状态。（4）结果表明，与细胞因子产生的能力一致，在重新刺激的情况下，L-2近端启动子区域中组蛋白的乙酰化降低，并通过重塑特定的染色质区域来诱导镇痛。将来，我们计划使用包括甲基化的指标详细分析染色质重塑（包括IL-10基因区域）的状态。