パーキンソン病発症機序に関する生化学的研究

帕金森病发病机制的生化研究

基本信息

批准号：
62623502
负责人：
藤澤仁
金额：
$ 0.7万
依托单位：
Asahikawa Medical College
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1987
资助国家：
日本
起止时间：
1987 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

パーキンソン病は運動障害を主症状とする神経難病であり, 本症に黒質一線条体系ドーパミン作動性神経の機能障害が認められることはよく知られている. 我々はMPTPにより誘発されるパーキンソン病モデルを用いてその黒質一線条体系ドーパミン性神経の障害発症機序を明らかにするために基礎となる正常な黒質一線条体系ドーパミン性神経の機能調節について検討した. ドーパミンの合成速度を調節しているチロシン水酸化酵素がその最終反応物産のドーパミンによって不活性化され, 不活性型酵素はサイクリックAMP依存性蛋白質燐酸化酵素によって再び著明に活性化されることを我々はこれまでに明らかにしたが, さらに検討を進めた結果ドーパミンは酵素に触媒的に作用して酵素を不活性化することが明らかになった. ドーパミンの他ノルアドレナリンやアドレナリンも同等に酵素を不活性化するが, 酵素を不活性化するにはカテコール環と側鎖のアミン構造が必要であり, カテコールアミンに特異的な性質であることも明らかになった. さらにカテコールアミンは酵素を不活性化するばかりでなく, 酵素を変性による失活から保護し安定化する性質ももつことが示され, 酵素はドーパミンによって安定且つ不活性型に転換されると考えられた. ラット脳を用いて調べると線条体でも黒質でも酵素は不活性型で存在しているのでチロシン水酸化酵素は黒質で蛋白合成された直後にドーパミンによって安定・不活性型に転換され, 安定, 不活性型酵素が軸索流で線条体に運ばれるものと考えられる. チロシン水酸化酵素を燐酸化し活性化するカルモデュリン依存性蛋白質燐酸化酵素IIはチューブリン, MAP2, アクチン等を燐酸化してその重合と脱重合を調節しており, ドーパミン分泌の調節にも関与していると推定されているが, 酵素の自己燐酸化による不活性化およびカルモデュリン非依存性活性への転換等活性の自己調節機構をも明らかにした.

帕金森氏病是一种神经疾病，有运动障碍作为主要症状，众所周知，这种疾病会导致NIGRA纹状体多巴胺能神经功能障碍。我们使用MPTP诱导的帕金森氏症模型来阐明基本正常的NIGRA纹状体多巴胺能神经的功能调节，以阐明Nigra纹状体多巴胺能神经的机制。我们先前曾透露，调节多巴胺合成速率的酪氨酸羟化酶在最终反应产物中被多巴胺灭活，并且通过环状依赖性蛋白质磷酸蛋白磷酸化酶再次重新激活非活性酶。此外，进一步的研究表明，多巴胺催化作用于酶使酶失活。除多巴胺外，去甲肾上腺素和肾上腺素也同样使酶失活。灭活酶需要儿茶酚环和侧链胺结构，并且已经发现儿茶酚胺具有特定特性。此外，儿茶酚胺不仅灭活酶，而且具有保护和稳定酶免受变性的特性，并且人们认为这些酶被多巴胺转化为稳定和不活跃的形式。当使用大鼠大脑进行研究时，酶在纹状体和黑质中均无活性，因此酪氨酸羟化酶在蛋白质合成后立即通过蛋白质合成后的多巴胺转化为稳定和不活跃的形式，以及稳定的和无活性的酶通过轴突流动到纹状体。钙调蛋白依赖性蛋白磷酸化酶II，磷酸化和激活酪氨酸羟化酶，磷酸化微管蛋白，MAP2，肌动蛋白，并调节其聚合和去聚合。据信它参与了多巴胺分泌的调节，但它也揭示了活性的自动调节机制，例如酶的自磷酸化灭活以及转化为钙调蛋白非依赖性活性。