レチノイン酸産生樹状細胞による免疫反応の制御

产生视黄酸的树突状细胞控制免疫反应

基本信息

批准号：
20060029
负责人：
岩田誠
金额：
$ 6.14万
依托单位：
Tokushima Bunri University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20060029/
关键词：
制御性T細胞レチノイン酸腸樹状細胞 RALDH GM-CSF TLR 自己免疫

项目摘要

小腸とその関連リンパ系組織の樹状細胞(DC)の中には、レチノイン酸(RA)産生能を有するものが存在し、RAを介してリンパ球ホーミングと制御性T細胞/Th17細胞の分化を制御する。本研究では、DCにRA産生能を誘導するメカニズムを解明し、これを利用することで、種々の炎症性疾患に対する新たな治療法開発の基盤形成を目指した。まず、RA産生能を個々のDCで測定する方法を確立し、RA産生能を持っDCを同定した。ナイーブマウスではDCのRA産生能は酵素retinal dehydrogenase 2 (RALDH2, ALDH1A2)の発現に依存していた。その発現は、小腸および関連リンパ系組織の微小環境因子によって誘導されると考えられた。主な誘導因子としてGM-CSFを同定した。ナイーブマウスの腸間膜リンパ節(MLN)にはGM-CSF発現細胞として、少なくともマクロファージ様細胞の存在を見出した。GM-CSFによるRALDH2発現誘導の際、特に未熟DCではRA受容体からの刺激が必須であり、RA自体が必須補助因子として機能する可能性を見出した。実際、ビタミンA欠損マウスにおいては、MLN-DC中のRALDH2発現が著しく低下していた。腸での免疫反応で発現誘導されうるIL-4とIL-13にもRALDH2発現誘導活性が認められたが、受容体欠損マウスの解析から必須因子ではないことが判明した。腸内細菌などがもたらすToll様受容体からの刺激も、未成熟DCにおいては成熟化とGM-CSF依存性RALDH2発現の促進効果を示した。脾臓DCにはRALDH2はほとんど発現していなかったが、GM-CSFとIL-4を組合せて刺激することによってRALDH2発現を誘導した上で、TGF-βを加えてナイーブCD4^+T細胞に抗原提示させると、Foxp3^+制御性T細胞を効率良く分化誘導できることが判明した。

小肠及其相关的淋巴组织中的一些树突状细胞（DC）具有产生视黄酸（RA）并通过RA调节淋巴细胞寄养和调节性T/TH17细胞的能力。在这项研究中，我们阐明了在DC中诱导RA产生的机制，通过使用此机制，我们旨在为开发各种炎症性疾病的新治疗方法构成基础。首先，建立了一种用单个DC测量RA生产能力的方法，并确定了具有RA生产能力的DC。在天真小鼠中，DC的RA产生能力取决于视网膜脱氢酶2（Raldh2，AldH1A2）的表达。人们认为它的表达是由小肠和相关淋巴组织中的微环境因子诱导的。 GM-CSF被确定为主要诱导剂。至少发现巨噬细胞样细胞存在于幼稚小鼠的肠系膜淋巴结（MLN）中，作为表达GM-CSF的细胞。当RALDH2通过GM-CSF诱导诱导时，RA受体的刺激是必不可少的，尤其是在未成熟的DC中，我们发现RA本身可以起作用作为必需的辅助因子。实际上，在维生素A缺陷型小鼠中，MLN-DC中的RALDH2表达显着降低。尽管在IL-4和IL-13中也观察到RALDH2表达诱导活性，这在肠道免疫反应中可以诱导，但发现它们不是对受体缺陷小鼠的分析的基本因素。由肠道细菌引起的TOLL样受体的刺激还显示出未成熟DC中成熟和GM-CSF依赖性RALDH2表达的促销作用。尽管RALDH2在脾脏DC中几乎不表达，但发现RALDH2表达是通过刺激GM-CSF和IL-4组合诱导的，然后将TGF-β添加到对幼稚CD4^+ T细胞的抗原中，以及FOXP3+调节性T细胞的抗原，可以有效诱导的分化。

项目成果

期刊论文数量（11）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Lack of Retinoic Acid Leads to Increased Langerin-Expressing Dendritic Cells in Gut-Associated Lymphoid Tissues

DOI：
10.1053/j.gastro.2009.11.006
发表时间：
2010-04-01
期刊：
GASTROENTEROLOGY
影响因子：
29.4
作者：
Chang, Sun-Young;Cha, Hye-Ran;Kweon, Mi-Na
通讯作者：
Kweon, Mi-Na

ビタミンAの腸管リンパ球分化・局在における重要性

维生素 A 在肠道淋巴细胞分化和定位中的重要性

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
リンパ学 31(2)
影响因子：
0
作者：
Mora;JR.;岩田誠
通讯作者：
岩田誠

ビタミンAによる腸管免疫の制御

维生素A调节肠道免疫

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yokota;A;岩田誠;岩田誠
通讯作者：
岩田誠

ビタミンAによるリンパ球のホーミングと機能の制御

维生素 A 对淋巴细胞归巢和功能的调节

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yokota;A;岩田誠
通讯作者：
岩田誠

The roles of retinoic acid in lymphocyte differentiation

DOI：
10.1016/j.smim.2008.09.001
发表时间：
2009-02-01
期刊：
SEMINARS IN IMMUNOLOGY
影响因子：
7.8
作者：
Iwata, Makoto
通讯作者：
Iwata, Makoto

DOI：
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通讯作者：
Hayashi T

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影响因子：
0
作者：
Iwata;M. Takeuchi;H.;岩田誠;岩田誠;岩田誠;Hattori N;Yoshida K;Kawasaki A;Hattori N;Nakachi K;Sasazuki S;Kusunoki Y;Nakachi K;Hayashi I;Hamasaki K;Grant EJ
通讯作者：
Grant EJ