細胞記憶の揺らぎとその補正機構の解明

阐明细胞记忆波动及其校正机制

基本信息

  • 批准号:
    20052027
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 3.26万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    2008
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2008 至 2009
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

今年度はこれまでの転写メカニズムの概念を超える新規概念を導くきっかけがつかめた。樹立したES細胞におけるレチノイン酸応答、およびマウスの表現型やin situ hybridizationの結果から、ASH1Lによるメチル化は意外にもHox遺伝子発現の維持には必要ないが、細胞のレチノイン酸応答の感度のみに異常が疑われた。このことは同じtrxGであるMLL1と比較して根本的に機能が異なることを示唆している。ASH1Lのin vitroにおけるメチル化活性においては世界的にまだコンセンサスが得られていない(H3K4? or H3K36?)。これを解決すべく、活性ドメインを含んだ組み換えタンパク質を大腸菌で発現させ、ヒストンH3K36を特異的にメチル化することを確認できた。さらにES細胞のクロマチン解析を行い、in vivoにおいてもASH1LがヒストンH3K36を特異的にジメチル化することを確認した。一般的にヒストンH3K36のメチル化は転写の結果と考えられているが、今回我々はこれを覆すデータを取得することができた。すなわち、我々はDRBというP-TEFb活性阻害剤を用いることによりRNAポリメラーゼIIのS2リン酸化を阻害し、ASH1Lによるヒストンのメチル化がRNAポリメラーゼIIのS2リン酸化の前に起こることを証明できた。さらにヒストンH3K36のメチル化とRNAポリメラーゼIIのS2リン酸化の間には、ヒストンH4K16のアセチル化が関わっていることがわかってきた。すなわち、ヒストンH3K36のメチル化、ヒストンH4K16のアセチル化、RNAポリメラーゼIIのS2リン酸化というように、タンパク質修飾カスケードが存在することがわかったのである。
今年,我们找到了开发一个超越传统转录机制概念的新概念的机会。根据建立的ES细胞中的视黄酸反应、小鼠表型以及原位杂交的结果,令人惊讶的是,ASH1L的甲基化并不是维持Hox基因表达所必需的,而仅影响细胞视黄酸反应的敏感性,这是一种异常。被怀疑。这表明该功能与 MLL1 相比有根本的不同,MLL1 是相同的 trxG。关于 ASH1L(H3K4?或 H3K36?)的体外甲基化活性,世界范围内尚未达成共识。为了解决这个问题,我们在大肠杆菌中表达了含有活性结构域的重组蛋白,并能够证实它特异性地甲基化组蛋白H3K36。此外,我们对 ES 细胞进行了染色质分析,并证实 ASH1L 即使在体内也能特异性二甲基化组蛋白 H3K36。尽管人们普遍认为组蛋白 H3K36 甲基化是转录的结果,但我们获得了推翻这一观点的数据。换句话说,我们通过使用 P-TEFb 活性抑制剂 DRB 抑制了 RNA 聚合酶 II 的 S2 磷酸化,并且能够证明 ASH1L 的组蛋白甲基化发生在 RNA 聚合酶 II 的 S2 磷酸化之前。此外,还发现组蛋白H4K16的乙酰化参与组蛋白H3K36的甲基化和RNA聚合酶II的S2磷酸化。换句话说,发现存在蛋白质修饰级联,包括组蛋白H3K36的甲基化、组蛋白H4K16的乙酰化和RNA聚合酶II的S2磷酸化。

项目成果

期刊论文数量(6)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
ASH1ヒストンメチル化酵素によるHox遺伝子群発現パターンの制御メカニズム
ASH1组蛋白甲基转移酶控制Hox基因组表达模式的机制
  • DOI:
  • 发表时间:
    2009
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Yuasa;Y.;西岡憲一;西岡憲一;西岡憲一;西岡憲一
  • 通讯作者:
    西岡憲一
Histone methylation by mammalian Ash1l facilitates induction of Hox genes in response to retinoic acid, thereby contributes to acquisition of proper identities of cervical vertebrae
哺乳动物 Ash1l 的组蛋白甲基化促进 Hox 基因响应视黄酸的诱导,从而有助于获得颈椎的正确身份
  • DOI:
  • 发表时间:
    2009
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Higashimoto K;Yada Y;Komori T;Matsuda M;Koseki Y;Nakayama M;Soejima H;Handa H;Koseki H;Hirose S;Nishioka K
  • 通讯作者:
    Nishioka K
ASHILによるヒストンのメチル化はHOX遺伝子のレチノイン酸感受性を増大させる
ASHIL 的组蛋白甲基化增加 HOX 基因的视黄酸敏感性
  • DOI:
  • 发表时间:
    2009
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Yuasa;Y.;西岡憲一
  • 通讯作者:
    西岡憲一
エピジェネティクス実験プロトコール(ヒストンメチル化活性測定)
表观遗传学实验方案(组蛋白甲基化活性测定)
  • DOI:
  • 发表时间:
    2008
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Yuasa;Y.;西岡憲一;西岡憲一;西岡憲一;西岡憲一;西岡憲一;西岡憲一
  • 通讯作者:
    西岡憲一
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西岡 憲一其他文献

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