進行食道癌に対するテロメラーゼ活性を標的とする新規アデノウイルス製剤の創薬研究

靶向端粒酶活性的新型腺病毒制剂治疗晚期食管癌的药物发现研究

基本信息

批准号：
20015030
负责人：
藤原俊義
金额：
$ 7.04万
依托单位：
Okayama University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20015030/
关键词：
テロメラーゼアデノウイルス食道癌前臨床研究創薬

项目摘要

局所進行食道癌は難治癌の一つであり、安全性と有効性を兼ね備えた新たな標準治療の確立が望まれている。Telomelysinは、「かぜ」症状の原因となるアデノウイルス5型を基本骨格とし、ウイルス増殖に必須のE1遺伝子をテロメラーゼ構成分子であるhTERT(human telomerase reverse transcriptase)遺伝子のプロモーターで制御することで、癌細胞のみで増殖し細胞死を生じるように改変された国産のウイルス製剤である。本研究では、局所進行食道癌を対象としたTelomelysinの第II相臨床試験の理論的根拠となる前臨床研究として、同所性ヒト食道癌モデルを用いてTelomelysinの抗腫瘍活性を検討することを目的とする。本年度は、まずヒト食道癌ヌードマウス背部移植モデルにおけるTelomelysinの抗腫瘍効果を検討した。ヒト食道扁平上皮癌細胞TE8およびヒト食道腺癌細胞SEG-1をヌードマウス背部皮下に移植し、Telomelysin単独、放射線単独、およびTelomelysinと放射線併用の抗腫瘍効果を比較したところ、併用群で最も顕著な増殖抑制効果がみられた。また、昨年度に確立した同所性食道癌モデルを用いてTelomelysinの抗腫瘍活性を検証した。ルシフェラーゼ遺伝子発現食道癌細胞株TE8を食道壁内に移植し、Telomelysin単独腫瘍内投与、放射線単独、およびTelomelysinと放射線併用を3回施行し、リアルタイムin vivoイメージング装置IVISを用いて経時的な腫瘍増殖と進展を体外的に評価した。やはり、Telomelysin腫瘍内投与と放射線照射を併用した群で有意な抗腫瘍効果の増強が認められた。この併用治療によって明らかな体重減少はみられず、本治療が安全に施行可能であることが示唆された。現在、臨床プロトコールを学内審査委員会に申請中である。

局部晚期食管癌是难治性癌症之一，人们渴望建立一种既安全又有效的新标准治疗方法。 Telomelysin以引起感冒症状的5型腺病毒为基本骨架，并以端粒酶的组成部分hTERT（人端粒酶逆转录酶）基因的启动子控制病毒复制所必需的E1基因。这是一种国产病毒制剂，经过改造后只能在细胞中繁殖并导致细胞死亡。在这项研究中，我们将使用原位人类食管癌模型来检查 Telomelysin 的抗肿瘤活性，作为临床前研究，这将作为 Telomelysin 用于局部晚期食管癌的 II 期临床试验的基础。今年，我们首次在人食管癌裸鼠背移植模型中研究了 Telomelysin 的抗肿瘤作用。将人食管鳞癌细胞TE8和人食管腺癌细胞SEG-1皮下移植到裸鼠背部，比较Telomelysin单用、单用放射线以及Telomelysin与放射线联合的抗肿瘤效果。在联合治疗组中观察到显着的抗增殖作用。我们还利用去年建立的原位食管癌模型验证了 Telomelysin 的抗肿瘤活性。将表达荧光素酶基因的食管癌细胞系 TE8 移植到食管壁，分别进行 3 次瘤内注射 Telomelysin、单独放疗、Telomelysin 与放疗联合给药，并使用实时观察肿瘤随时间的生长情况。体内成像系统 IVIS 和进展进行了体外评估。正如预期的那样，在接受 Telomelysin 瘤内给药并结合放射线照射的组中观察到了显着的抗肿瘤效果。这种联合治疗没有观察到明显的体重减轻，表明这种治疗可以安全地进行。临床方案目前正在提交给内部审查委员会。