制御性T細胞の腫瘍浸潤の制御による抗腫瘍免疫の強化

通过控制调节性T细胞的肿瘤浸润增强抗肿瘤免疫力

• 批准号: 20015026
• 负责人: 平田 多佳子
• 金额: $ 7.04万
• 依托单位: Kyoto University (2009)Osaka University (2008)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20015026/
• 关键词: T細胞; 接着分子; セレクチン; シアロムチン; PSGL-1; CD43; フコース転移酵素; 抗腫瘍免疫

がんの免疫療法においては、エフェクター細胞を腫瘍組織に効率的に移行させることに加えて、制御性T細胞を腫瘍組織から排除することが重要であると考えられる。制御性T細胞は腫瘍血管から腫瘍内に移行すると考えられるが、多くの腫瘍血管ではE-セレクチンの発現が認められ、ヒト末梢血中の制御性T細胞の多くはE-セレクチン結合活性を有する。したがって、制御性T細胞は腫瘍血管に発現するE-セレクチンと特異的に相互作用する結果、選択的に腫瘍内に浸潤する可能性が示唆される。昨年度、本研究課題において、制御性T細胞に発現するPSGL-1およびCD43がE-セレクチンリガンドコア分子として機能することを見いだした。そこで、制御性T細胞において、これらの分子の糖鎖修飾を媒介する酵素群の発現動態を検討したところ、α-1,3-フコース転移酵素FucT-VII(Fut7)の発現が著明に亢進することを見いだした。また、FucT-IV(Fut4)およびコア2N-アセチルグルコサミン転移酵素Gcnt1および硫酸転移酵素Chst2の発現の上昇も見られた。したがって、これらの酵素が制御性T細胞のE-セレクチンリガンドを介する腫瘍への浸潤に関与することが示唆された。実際、FucT-IVおよびFucT-VIIを欠損するマウスの制御性T細胞では、E-セレクチン結合活性が完全に消失し、マウスの腫瘍モデルにおける浸潤が低下することから、これらの分子を標的として、制御性T細胞の腫瘍浸潤を制御できる可能性が示された。

在癌症免疫疗法中，除了有效地将效应细胞转移到肿瘤组织外，这对于消除来自肿瘤组织的调节性T细胞很重要。尽管调节性T细胞被认为从肿瘤血管迁移到肿瘤中，但许多肿瘤血管均显示出E-选择素的表达，并且人外周血中的许多调节性T细胞具有E-选择素的结合活性。因此，这表明调节性T细胞与在肿瘤血管中表达的E-选择蛋白特别相互作用，这可能会选择性地浸润肿瘤。去年，在该研究主题中，我们发现在调节T细胞中表达的PSGL-1和CD43起着E-选择蛋白配体核心分子的作用。因此，在调节性T细胞中，我们研究了介导这些分子的糖基化修饰的酶的表达动力学，并发现α-1,3-凝糖转移酶Fuct-VII（FUT7）的表达显着增加。此外，还观察到了FUCT-IV（FUT4）和核心2N-乙酰葡萄糖氨基转移酶GCNT1和硫酸盐转移酶CHST2的表达。因此，建议这些酶通过E-选择蛋白配体侵入调节性T细胞进入肿瘤。实际上，缺乏FUCT-IV和FUCT-VII小鼠的调节性T细胞完全消除了E-选择素结合活性并减少小鼠肿瘤模型中的浸润，这表明这些分子可以靶向控制调节性T细胞的肿瘤侵袭。

项目成果

Dual roles of the sialomucin-type adhesion molecules in immune responses

唾液粘蛋白​​型粘附分子在免疫反应中的双重作用

• 发表时间: 2009
• 作者: Kasagi;S.;et al.;Takako Hirata
• 通讯作者: Takako Hirata

Peripehral lymphopenia in moesin-deficient mice

moesin 缺陷小鼠的外周淋巴细胞减少

• 发表时间: 2008
• 作者: Serigano;N.
• 通讯作者: N.

Chondroitin sulfate E fragments enhance CD44 cleavage and CD44-dependent motility in tumor cells

• DOI: 10.1158/0008-5472.can-07-6198
• 发表时间: 2008-09-01
• 期刊: CANCER RESEARCH
• 影响因子: 11.2
• 作者: Sugahara, Kazuki N.;Hirata, Takako;Miyasaka, Masayuki
• 通讯作者: Miyasaka, Masayuki

シアロムチンファミリー

唾液酸粘蛋白家族

• 期刊: 日本臨牀 (印刷中)
• 作者: Gnjatic S;Cao Y;Reichelt U.Yekebas EF;Nolker C;Marx A;Erbersdobler A;Nishikawa H;Hildebrandt Y;Bartels K;Horn C;Stahl T;Gout I;Filonenko V;Ling K-L;Cerundolo V;Luetkens T;Ritter G,Friedrichs K;Leuwer R;Hegewisch-Becker S;Jakob R. lzbick;平田多佳子
• 通讯作者: 平田多佳子

PSGL-1 negatively regulates T cell immune responses in vivo

PSGL-1 负调节体内 T 细胞免疫反应

• 发表时间: 2008
• 作者: Matsumoto;M.
• 通讯作者: M.