アンジオポエチン-1/Tie2受容体シグナルの空間的・機能的制御機構の解明

阐明血管生成素-1/Tie2受体信号的空间和功能控制机制

• 批准号: 20013052
• 负责人: 福原 茂朋
• 金额: $ 7.04万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20013052/
• 关键词: アンジオポエチン-1; Tie2受容体; 腫瘍血管新生; 血管内皮細胞; 細胞間接着

アンジオポエチン-1(Ang1)は血管内皮細胞に発現するTie2受容体を介して、血管構造の安定化と血管新生の相反する作用を制御している。本研究では、腫瘍血管新生におけるAng1/Tie2シグナルの役割を明らかにすることを目的に解析を行い、以下に示すような知見を得た。(1) Ang1/Tie2シグナルが静止期の血管を維持するメカニズム細胞間接着を有する内皮細胞において、トランス結合したTie2は、phosphatidylinosito1 3-kinase/Akt経路を介してdelta-like4の発現を誘導し、Notchシグナルを活性化することを示した。また、そのメカニズムとして、AktによるGSK3の不活性化と、それに伴うβ-cateninの転写活性化能の亢進が重要であることが分かった。さらに、Ang1/Tie2シグナルによるNotchシグナルの活性化は、ephrin-B2の発現を誘導し、血管安定化に寄与している可能性が示唆された。(2) Ang1/Tie2シグナルによる内皮細胞間接着の増強機構Ang1/Tie2シグナルは、Rap1低分子量G蛋白質を介して、細胞間接着部位でアクチン線維の束を形成する。このアクチン線維の束が、α-/β-cateninを介してVE-cadherinをアンカーすることで、VE-cadherin接着を安定化し、内皮細胞間接着を増強することを示した。(3) Tie2シグナルにおけるAng2の役割の解析In vitroの解析から、Ang2はTie2のトランス結合形成及びTie2の細胞外基質へのアンカリングを誘導するが、Tie2及びその下流シグナルを弱くしか活性化しないことが分かった。さらに、ケラチノサイトでAng2を発現するトランスジェニックマウスを樹立したところ、皮膚で径の太い血管が形成された。このことから、Ang2は周囲の環境によって、Tie2のアゴニストとしても、アンタゴニストとしても機能できることが分かった。

血管生成素1（ANG1）通过血管内皮细胞中表达的TIE2受体调节血管结构稳定和血管生成的相反作用。在这项研究中，进行了分析，目的是阐明ANG1/TIE2信号在肿瘤血管生成中的作用，并获得了下面所示的结果。 （1）在具有Ang1/Tie2信号保持静止血管的机制的内皮细胞中，Trans-BOND-BIT-TIE2通过磷脂酰磷脂基因氨酸1 3-激酶/AKT途径诱导Delta-like4的表达并激活Notch信号。此外，发现其机制是通过AKT使GSK3灭活，并相关的β-catenin转录激活能力的增强。此外，建议通过Ang1/Tie2信号激活Notch信号，可能会诱导Ephrin-B2的表达并有助于血管稳定。 （2）通过ANG1/TIE2通过Ang1/Tie2信号信号增强内皮细胞细胞粘附的机理，通过RAP1低分子量G蛋白在细胞间粘附位点形成一束肌动蛋白纤维。这束肌动蛋白纤维被证明可以通过α-/β-catenin锚定VE-cadherin来稳定VE-钙粘着蛋白的粘附并增强内皮细胞 - 细胞粘附。 （3）对Ang2在TIE2信号在体外分析中的作用的分析表明，Ang2诱导TIE2反式键的形成和TIE2锚定在细胞外基质上，但只能弱激活Tie2及其下游信号。此外，当建立在角质形成细胞上表达Ang2的转基因小鼠时，在皮肤中形成厚血管。这表明，根据周围环境，Ang2可以充当TIE2的激动剂和对手。

项目成果

血管内皮細胞間接着を制御するシグナル伝達機構

控制血管内皮细胞间粘附的信号转导机制

• 发表时间: 2010
• 作者: Uchino H;Kuroda Y;Morota S;Hirabayashi G;Ishii N;Shibasaki F;Ikeda Y;Hansson MJ;Elmer E;H. Mukai;芝崎太;福原茂朋
• 通讯作者: 福原茂朋

Cryptide signaling : amphiphilic peptide-induced exocytosis mechanisms in mast cells.

Cryptide 信号传导：肥大细胞中两亲肽诱导的胞吐作用机制。

• 发表时间: 2008
• 期刊: Biochem. Biophys. Res. Commun. 375
• 作者: N. Yasuda;S. Miura;H. Akazawa;T. Tanaka;Y Qin;Y. Kiya;S. Imaizumi;M. Fujino;K. Ito;Y. Zou;J. Ge;S. Fukuhara;S. Kunimoto;N. Mochizuki;K. Fukuzaki;T. Sato;H. Nakaya;K. Saku;I. Komuro;S. Fukuhara;H. Mukai
• 通讯作者: H. Mukai

アンジオポエチン-1/Tie2受容体シグナルによる血管安定化・血管新生制御機構

血管生成素-1/Tie2受体信号的血管稳定和血管生成控制机制

• 发表时间: 2008
• 作者: Y. Yamaguchi;T. Nagase;T. Tomita;K. Nakamura;S. Fukuhara;T. Amano;H. Yamamoto;Y. Ide;M. Suzuki;S. Teramoto;T. Asano;K. Kangawa;N. Nakagata;Y. Ouchi;H. Kurihara;K. Kamide;Y. Yamaguchi;S. Fukuhara;S. Fukuhara;N. Makita;Shigetomo Fukuhara;福原茂朋;福原 茂朋;S. Fukuhara;Shigetomo Fukuhara;福原茂朋;福原 茂朋
• 通讯作者: 福原 茂朋

細胞間接着を有する内皮細胞においてアンジオポエチンー1/Tie2シグナルはKruppel-like factor 2を誘導し血管を安定化させる

Angiopoietin-1/Tie2 信号诱导 Kruppel 样因子 2 并通过细胞间粘附稳定内皮细胞中的血管

• 发表时间: 2009
• 作者: Uchino H;Kuroda Y;Morota S;Hirabayashi G;Ishii N;Shibasaki F;Ikeda Y;Hansson MJ;Elmer E;H. Mukai;芝崎太;福原茂朋;芝崎太;福原茂朋
• 通讯作者: 福原茂朋

Angiopoietin-1 Regulates Distinct Signaling Functions through Trans-associated Tie2 at Cell-cell Contacts and Extracellular Matrix-anchored Tie2 at Cell-substratum Contacts

Angiopoietin-1 通过细胞-细胞接触处的反式相关 Tie2 和细胞-基质接触处的细胞外基质锚定 Tie2 调节不同的信号传导功能

• 发表时间: 2008
• 作者: 芝崎太;陳リー、内田和代、Alexander Endler、堀口慎一郎、内野博之;S. Fukuhara;S. Fukuhara
• 通讯作者: S. Fukuhara