Genomic damage and cancer cell death caused by reactive oxygen species

活性氧引起的基因组损伤和癌细胞死亡

• 批准号: 20013034
• 负责人: NAKABEPPU Yusaku
• 金额: $ 11.52万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20013034/
• 关键词: 酸化ストレス; 8-オキソグアニン; プログラム細胞死; p53; MUTYH; 8-oxoguanine; MLH1; MSH2; 核DNA; ミトコンドリアDNA; (2)-ヒドロキシアデン; 細胞死; P53

8-Oxoguanine (8-oxoG) is one of the major oxidative base lesions in DNA or nucleotides, and is highly mutagenic because it can pair with adenine as well as cytosine. To minimize accumulation of 8-oxoG in mammalian genomes, MTH1 hydrolyzes 8-oxo-dGTP to 8-oxo-dGMP, and OGG1 excises 8-oxoG paired with cytosine in DNA, while MUTYH excises adenine inserted opposite 8-oxoG in template DNA during DNA replication and whose deficiency is known to cause MUTYH-associated familial adenomatous polyposis. We found that the buildup of 8-oxoG in nuclear or mitochondrial DNA initiates MUTYH-dependent cell death, and unveiled its regulatory mechanisms, thus demonstrating that the cell death is crucial for tumor suppression.

8-氧鸟嘌呤 (8-oxoG) 是 DNA 或核苷酸中主要的氧化碱基损伤之一，并且具有高度诱变性，因为它可以与腺嘌呤和胞嘧啶配对。为了最大限度地减少哺乳动物基因组中 8-oxoG 的积累，MTH1 将 8-oxo-dGTP 水解为 8-oxo-dGMP，OGG1 切除 DNA 中与胞嘧啶配对的 8-oxoG，而 MUTYH 则切除模板 DNA 中插入相对的 8-oxoG 的腺嘌呤。 DNA 复制及其缺陷已知会导致 MUTYH 相关的家族性腺瘤性息肉病。我们发现核或线粒体 DNA 中 8-oxoG 的积累启动了 MUTYH 依赖性细胞死亡，并揭示了其调节机制，从而证明细胞死亡对于肿瘤抑制至关重要。

项目成果

OGG1/MTH1/MUTYH三重欠損マウスは遺伝性の異常形質を頻発するミューテータ・フェノタイプを示す

OGG1/MTH1/MUTYH 三重缺陷小鼠表现出具有频繁遗传异常特征的突变表型

• 发表时间: 2008
• 作者: 大野みずき;et al.
• 通讯作者: et al.

MUTYH is a potential mediator of p53 tumor suppression.

MUTYH 是 p53 肿瘤抑制的潜在介质。

• 发表时间: 2009
• 作者: S Oka;J J Leon-Incio;Y Nakabeppu
• 通讯作者: Y Nakabeppu

Base excision repair-mediated programmed cell death responsible for tumor suppression and neurodegeneration

碱基切除修复介导的程序性细胞死亡负责肿瘤抑制和神经退行性变

• 发表时间: 2009
• 作者: Yusaku Nakabeppu;Sugako Oka;Zijing Sheng;Daisuke Tsuchimo to;Kunihiko Sakumi
• 通讯作者: Kunihiko Sakumi

Impaired spermatogenesis and elevated spontaneous tumorigenesis in xeroderma pigmentosum group A gene (Xpa)-deficient mice.

着色性干皮病 A 组基因 (Xpa) 缺陷小鼠的精子发生受损，自发性肿瘤发生增加。

• 发表时间: 2008
• 期刊: DNA Repair 7
• 作者: Hironobu Nakane;Seiichi Hirota;Philip J. Brooks;Yusaku Nakabeppu;Yoshimichi Nakatsu;Yukihiko Kitamura;Yoshitake Nishimune;Akihiro Iino;Kiyoji Tanaka
• 通讯作者: Kiyoji Tanaka

MUTYHは核とミトコンドリアDNA中の8-オキソグアニンの制御により2つの異なる細胞死経路を引き起こす

MUTYH 通过调节核和线粒体 DNA 中的 8-氧代鸟嘌呤触发两种不同的细胞死亡途径

• 发表时间: 2008
• 作者: 岡素雅子;et al.
• 通讯作者: et al.