神経回路形成におけるオートファジー・リソソーム系の役割の分子細胞生物学的解析

自噬和溶酶体系统在神经回路形成中作用的分子和细胞生物学分析

基本信息

批准号：
18021019
负责人：
小池正人
金额：
$ 4.29万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

カテプシンBとL、カテプシンDとLの生存期間は生後14日未満で死に至るのに対して、カテプシンBとDのダブルノックアウトマウスはその多くが生後23日前後まで生存することが新たに判明した。カテプシンDL、BDのダブルノックアウトマウスではカテプシンBLダブルノックアウトマウスと同様、脳梁等において、spheroidが多数形成され、LC3陽性の顆粒状構造物が蓄積し、電顕的に初期段階のオートファゴソームと類似した構造物の蓄積が確認された。最近ドイツのグループがカテプシンBLダブルノックアウトマウスと対照群のリソソームフラクションを用いて、iTRAQ法によって変化が認められた蛋白を見いだした(Stahl, et. al.,2007,BBA)。彼らは対照群と比べてRab14、Neuron specific gene family member 1/Calcyon、Delta/notch-like EGF-related receptor(DNER)、Carboxypeptidase E、KIAA 1414が約10倍以上増加していると報告したが、いずれも小胞輸送に関わることが知られている。これらのうちRabl4、DNER、CarboxypeptidaseEに対ずる良い抗体が得られたので上記3系統のダブルノックアウトマウスにおいてそれぞれその局在を検討したところ、いずれのマウスにおいても、軸索が変性しspheroid様構造を形成している部位に強く認められることが分かった。以上の結果は、リソゾームタンパク分解酵素の欠損を伴う神経細胞においては、軸索における細胞内輸送が共通して傷害されることを示しており、軸索内でオートファゴソームが蓄積する要因は、リソソームの分解が妨げられるだけでなく、細胞体への輸送そのものが阻害されている可能性が示唆された。

新发现组织蛋白酶B和L以及组织蛋白酶D和L在出生后14天内存活直至死亡，而大多数组织蛋白酶B和D双敲除小鼠存活到出生后23天左右。在组织蛋白酶DL和BD双敲除小鼠中，与组织蛋白酶BL双敲除小鼠一样，在胼胝体等处形成许多球状体，并且LC3阳性颗粒结构积累，在电镜下观察到早期类似于自噬体。确认了结构的积累。最近，一个德国研究小组使用组织蛋白酶 BL 双敲除小鼠和对照组的溶酶体组分来寻找通过 iTRAQ 方法改变的蛋白质（Stahl 等人，2007 年，BBA）。他们报告称，与对照组相比，Rab14、神经元特异性基因家族成员 1/Calcyon、Delta/notch 样 EGF 相关受体 (DNER)、羧肽酶 E 和 KIAA 1414 均增加了 10 倍以上。参与囊泡运输。其中，我们获得了针对Rabl4、DNER和羧肽酶E的良好抗体，因此我们研究了它们在三种双敲除小鼠品系中的每一种的定位，发现在所有小鼠中，轴突退化并发育出球状结构。发现它在其形成的地区得到了强烈的认可。上述结果表明，在溶酶体蛋白水解酶缺陷的神经元中，轴突的细胞内运输通常受到损害，并且溶酶体负责自噬体在轴突中的积累，这表明不仅蛋白质的降解被阻止，而且自噬体的积累也被阻止。自身向细胞体的运输受到抑制。

项目成果

期刊论文数量（17）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

中枢神経特異的カテプシンD欠損による神経性セロイドリボフスチン蓄積症類似症状の誘導

由于中枢神经系统特异性组织蛋白酶 D 缺乏而诱发神经源性蜡样核褐质沉积症样症状

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
柴田昌宏;ら
通讯作者：
ら

Selective antophagy regulates formation of cytoplasmic inclusions.

选择性自噬调节细胞质内含物的形成。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yoshimura;K.;Shibata M.;Koike M.;Gotoh;K.;Fukaya;M.;Watanabe;M.;Uchiyama;Y.;Komatsu et. al.
通讯作者：
Komatsu et. al.

RGS18 acts as a negative regulator of osteoclastogenesis by modulating acid-sensing OGR1/NFAT signaling pathway.

RGS18 通过调节酸敏感 OGR1/NFAT 信号通路作为破骨细胞生成的负调节因子。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
J Bone Miner Res. 22(10)
影响因子：
0
作者：
Iwai K.;Koike;M.;Ohshima S.;Miyatake;K.;Uchiyama;Y.;Saeki;Y.;Ishii;M.
通讯作者：
M.

A mouse with low expression of Cathepsin D is a model animal of neuronal Ceroid Lipofuscinosis.

组织蛋白酶D低表达的小鼠是神经元蜡质脂褐质沉积症的模型动物。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
小池正人;ら;Masaaki Komatsu ら;小池正人ら;Masato Koike ら;Shibata Masahiro ら
通讯作者：
Shibata Masahiro ら

Involvement of autophagy in neurons of the hippocampus afert adult mouse hypoxicischemic infury.

成年小鼠缺氧缺血性损伤后海马神经元自噬的参与。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yoshimura;K.;Shibata M.;Koike M.;Gotoh;K.;Fukaya;M.;Watanabe;M.;Uchiyama;Y.;Komatsu et. al.;Koike et. al.
通讯作者：
Koike et. al.