インテグリンのリサイクリングによる神経軸索の伸長機構

整合素回收促进神经轴突伸长的机制

基本信息

  • 批准号:
    18021020
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 4.48万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    2006
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2006 至 2007
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

神経細胞は細胞体から1本の軸索と複数の樹状突起を伸長させる。軸索形成のひとつのメカニズムとして、小胞輸送により膜成分が軸索の先導端へ選択的に多く運ばれて、そこで膜が融合し、さらにそこでのアクチン細胞骨格などの再編成により、軸索の伸長が起こると考えられている。細胞接着分子インテグリンのエンド・エクソサイトーシスのくり返し(リサイクリング)が神経軸索伸長に関与している。また、そのインテグリンのリサイクリングには、Rap1低分子量Gタンパク質の活性化が関与していることが知られている。そこで、本研究では軸索が伸長・退縮する際に、どのようにして時間・場所特異的にRap1の活性化を制御しているのかに焦点をあてて解析し、以下の結果を得た。1)NGFの受容体であるTrkA受容体の初期エンドソームから後期エンドソームへの輸送阻害によりRap1の活性化が抑制され、軸索の伸長を抑制した。2)後期エンドソーム上でのRap1の活性化には、活性化因子であるPDZ-GEF1が関与していた。3)PDZ-GEF1により活性化されたRap1がPDZ-GEF1に結合することにより、さらにRap1を活性化するというpositive feedback機構が存在した。4)ラット初代培養海馬神経細胞において、RNAi法によりPDZ-GEF1をノックダウンすると軸索伸長は抑制された。5)TrkA受容体を初期エンドソームに乗せて軸索を逆行性に運び、核近傍にある後期エンドソームに受容体を集積させRap1を活性化し、MAP kinaseの活性化による遺伝子発現を介して軸索の伸長を制御していた。このように本年度は、Rap1の活性化の分子メカニズムについて、当初の計画以上の成果を上げることが出来た。
神经元从细胞体延伸单个轴突和多个树突。轴突形成的一种机制是,囊泡传输允许在轴突的前缘有选择性地将大量的膜成分融合到轴突的前缘,并且由于肌动蛋白细胞骨架和其他元件的重排而发生轴突延伸。细胞粘附分子整合素的重复内核细胞增多与神经轴突生长有关。还知道RAP1低分子量G蛋白的激活参与整联蛋白的回收。因此,在这项研究中,我们分析了轴突在延伸或缩回时如何限制在RAP1的时间和放置特定的激活,并获得了以下结果。 1)抑制NGF受体TRKA受体,从早期内体到抑制RAP1激活的晚期激活,轴突延伸的抑制作用被抑制。 2)激活剂PDZ-GEF1参与了晚期内体上RAP1的激活。 3)有一种正反馈机制,其中PDZ-GEF1激活RAP1与PDZ-GEF1结合,进一步激活RAP1。 4)在大鼠原发性培养的海马神经元中,RNAi方法抑制了PDZ-GEF1抑制了轴突延伸。 5)将TRKA受体放在早期的内体上以逆转轴突,并在核附近的晚期内体中积聚受体以激活RAP1,并通过基因表达来调节轴突延伸,该基因表达由MAP激酶的激活引起。因此,今年,对于RAP1激活的分子机制,我们能够取得比最初计划的更好的结果。

项目成果

期刊论文数量(7)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Interneurite affinity is regulated by heterophilic nectin interactions in concert with the cadherin machinery.
  • DOI:
    10.1083/jcb.200601089
  • 发表时间:
    2006-07-03
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Togashi H;Miyoshi J;Honda T;Sakisaka T;Takai Y;Takeichi M
  • 通讯作者:
    Takeichi M
The roles of nectins in cell adhesions: cooperation with other cell adhesion molecules and growth factor receptors
  • DOI:
    10.1016/j.ceb.2007.09.007
  • 发表时间:
    2007-10-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    7.5
  • 作者:
    Sakisaka, Toshiaki;Ikeda, Wataru;Takai, Yoshimi
  • 通讯作者:
    Takai, Yoshimi
A cell-free assay for endocytosis of E-cadherin.
E-钙粘蛋白内吞作用的无细胞测定。
小胞輸送によるRap1の活性化機構と軸索形成への関与
Rap1通过囊泡运输和参与轴突形成的激活机制
  • DOI:
  • 发表时间:
    2007
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Sakisaka;T.;匂坂 敏朗
  • 通讯作者:
    匂坂 敏朗
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  • 通讯作者:
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    2020
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    山本 泰憲;匂坂 敏朗
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    匂坂 敏朗

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