細胞内シグナル伝達経路の人為的制御による癌免疫療法の強化

通过人工控制细胞内信号通路增强癌症免疫治疗

• 批准号: 18015014
• 负责人: 秋山 泰身
• 金额: $ 7.17万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18015014/
• 关键词: 癌免疫; NF-kappaB; 制御性T細胞; 細胞分化; 胸腺; 自然免疫; 樹状細胞; シグナル伝達; 癌; 免疫学; トランスレーショナルリサーチ; 細胞・組織

TNF receptor-associated factor 6 (TRAF6)は細胞表面レセプターからのシグナルを伝達し、転写因子を活性化することで獲得免疫応答や自然免疫応答を制御する分子である。申請者はTRAF6に依存した細胞内シグナル伝達を人為的に制御することで癌免疫療法を強化することを目指している。本研究課題では樹状細胞の人為的活性化による癌免疫誘導の強化法の開発と制御性T細胞の人為的な抑制による宿主癌免疫応答の強化を目指した基礎的検討を行なった。ある種の癌の内部には制御性T細胞が多く集積しており、その結果癌免疫応答は制御性T細胞により抑制されることが知られている。すなわち制御性T細胞の分化を抑制することで、宿主の癌免疫応答が強化される可能性がある。そこで本年度は制御性T細胞の分化におけるTRAF6シグナルの役割解明を目指した。TRAF6欠損マウスでは胸腺内制御性T細胞の分化が大きく抑制される。その異常がT細胞やその前駆細胞に固有の異常であるかどうかを決定するために、TRAF6欠損マウスおよび野生型マウスから造血幹細胞を含む胎仔肝細胞を調製し、両者をX線照射したRAG2欠損マウスへ移入した。その結果、TRAF6欠損マウス由来造血幹細胞からの制御性T細胞分化は野生型に比べて大きく抑制された。すなわちTRAF6が関与するシグナルは制御性T細胞の前駆細胞で機能することで、制御性T細胞の分化を制御していることが証明できた。この結果は、T細胞やその前駆細胞において機能するTRAF6シグナルを抑制することにより、制御性T細胞の分化を抑制することが可能であることを示している。今後は、その機構を利用して癌免疫応答を強化する方法の開発へと展開したい。

TNF 受体相关因子 6 (TRAF6) 是一种分子，通过传递细胞表面受体的信号并激活转录因子来控制获得性和先天性免疫反应。申请人旨在通过人为控制TRAF6依赖性细胞内信号传导来增强癌症免疫治疗。在这个研究项目中，我们进行了基础研究，旨在开发一种通过人为激活树突状细胞来增强癌症免疫诱导的方法，并通过人为抑制调节性T细胞来增强宿主癌症免疫反应。众所周知，调节性 T 细胞在某些癌症内大量积累，因此，癌症免疫反应被调节性 T 细胞抑制。换句话说，抑制调节性T细胞的分化可能会增强宿主的癌症免疫反应。因此，今年我们的目标是阐明TRAF6信号在调节性T细胞分化中的作用。 TRAF6 缺陷小鼠的胸腺内调节性 T 细胞分化受到极大抑制。为了确定这种异常是否是T细胞或其祖细胞特有的，我们制备了含有来自TRAF6缺陷型小鼠和野生型小鼠的造血干细胞的胎儿肝细胞，并将这两种细胞用RAG2缺陷型小鼠转移到小鼠体内进行照射。结果，与野生型细胞相比，来自 TRAF6 缺陷小鼠的造血干细胞的调节性 T 细胞分化受到显着抑制。换句话说，证明TRAF6相关信号在调节性T细胞前体细胞中起作用，从而控制调节性T细胞的分化。该结果表明，通过抑制在T细胞及其祖细胞中起作用的TRAF6信号，可以抑制调节性T细胞的分化。未来，我想开发利用这种机制来增强癌症免疫反应的方法。

项目成果

胸腺依存的な免疫寛容の誘導を制御するシグナル

控制胸腺依赖性免疫耐受诱导的信号

• 发表时间: 2008
• 作者: 秋山 泰身;ら(他2名2番目);Jun-ichiro Inoue;秋山 泰身
• 通讯作者: 秋山 泰身

免疫応答とリンパ組織構築の制御におけるTRAF6の役割

TRAF6 在控制免疫反应和淋巴组织结构中的作用

• 发表时间: 2007
• 期刊: 実験医学 25
• 作者: 秋山 泰身;ら(他1名1番目)
• 通讯作者: ら(他1名1番目)

破骨細胞分化と胸腺依存的な免疫寛容を制御するTRAF6シグナル

TRAF6信号控制破骨细胞分化和胸腺依赖性免疫耐受

• 发表时间: 2007
• 期刊: 骨・関節・靭帯 20
• 作者: 秋山 泰身;ら(他2名2番目)
• 通讯作者: ら(他2名2番目)

胸腺髄質上皮細胞の分化におけるRANKシグナルの役割

RANK信号在胸腺髓质上皮细胞分化中的作用

• 发表时间: 2007
• 作者: 秋山 泰身;ら
• 通讯作者: ら

Developmental stage-dependent collaboration between the TRAF6 and lymphotoxin pathways for B-cell follicle organization in secondary lymphoid organs.

TRAF6 和淋巴毒素通路之间对于次级淋巴器官中 B 细胞滤泡组织的发育阶段依赖性协作。

• 发表时间: 2007
• 期刊: J. Immunol. 179
• 作者: Qin;J.;Konno;H.;Ohshima;D.;Yanai;H.;Motegi;H.;Hirota;F.;Matsumoto;M.;Takaki;S.;Inoue;J.;Akiyama;T.
• 通讯作者: T.