2次リンパ組織の微小環境形成を制御するシグナルネットワークの解明

阐明控制次级淋巴组织微环境形成的信号网络

• 批准号: 18060007
• 负责人: 秋山 泰身
• 金额: $ 4.48万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18060007/
• 关键词: リンパ組織; 獲得免疫応答; 組織分化; シグナル伝達; サイトカイン; NF-kB; B細胞; ケモカイン; 免疫学; シグナル電τ; 発現制御; 細胞・組織; 生体分子

リンパ組織においてリンパ球が産生、分化、維持されるためには、リンパ球とストローマ細胞間あるいはリンパ球間に存在する細胞外微小環境が必要である。本研究はリンパ組織内微小環境の形成に必要なシグナルネットワークと、免疫制御における重要性を明らかにすることを目的としている。TNF-receptor associated factor 6(TRAF6)は細胞表面レセプターからのシグナルを伝達し細胞の増殖や分化を制御するタンパク質である。前年度までに、TRAF6を介したシグナルが脾臓のストローマ細胞で機能することで、微細構築を維持していることを見つけた。これはTNFファミリーの一つであるリンホトキシンからのシグナルの機能に類似している。ところが、TRAF6はリンホトキシンシグナルに必要ないことがIn vitro実験により明らかとなった。リンホトキシンシグナルとTRAF6シグナルの役割分担を明らかとするために、リンホトキシンシグナルに関与するリンホトキシンα(Ltα)、NF-κB inducing kinase (NIK),RelBの欠損あるいは変異マウスとTRAF6欠損マウスの表現型の違いを詳細に検討した。その結果、Ltα、NIK,RelBの欠損あるいは変異マウスは生後3日目からの脾臓の構築に異常が有するが、TRAF6欠損マウスでは生後8日めまでは正常に構築形成するもののその後の構築の形成と維持ができないことが判明した。また脾臓の構築に必須であるケモカインCXCL13の発現はTRAF6欠損マウスでは生後8日目から減少し、14日目にはほとんど検出されなかった。前年度の結果と合わせると、TRAF6シグナルは脾臓のストローマ細胞、恐らく濾泡樹状細胞において、リンホトキシンシグナルとは異なった分化段階で機能することでCXCL13の発現を制御し、脾臓の構築形成を促すことが明らかとなった。

为了使淋巴细胞在淋巴组织中产生、分化和维持，淋巴细胞与基质细胞之间或淋巴细胞之间存在细胞外微环境是必要的。本研究的目的是阐明淋巴组织微环境形成所需的信号网络及其在免疫调节中的重要性。 TNF 受体相关因子 6 (TRAF6) 是一种传递细胞表面受体信号并控制细胞增殖和分化的蛋白质。去年，我们发现 TRAF6 介导的信号在脾基质细胞中发挥作用以维持微结构。这与 TNF 家族成员淋巴毒素的信号功能相似。然而，体外实验表明，TRAF6 并不是淋巴毒素信号传导所必需的。为了阐明淋巴毒素信号和TRAF6信号的作用，我们分析了参与淋巴毒素信号的淋巴毒素α（Ltα）、NF-κB诱导激酶（NIK）和RelB缺失或突变的小鼠，以及TRAF6缺陷小鼠详细检查了表型差异。结果，Ltα、NIK和RelB缺陷或突变小鼠从出生后第三天开始脾脏结构出现异常，而TRAF6缺陷小鼠直到出生后第八天脾脏形成正常，但此后脾结构形成结果发现无法维护了。此外，脾脏构建所必需的趋化因子CXCL13的表达在TRAF6缺陷小鼠中从出生后第8天开始下降，到第14天几乎检测不到。结合去年的结果，TRAF6信号在与淋巴毒素信号不同的分化阶段的脾基质细胞（可能是滤泡树突细胞）中起作用，从而控制CXCL13表达并促进脾结构形成，这一点已经明确。

项目成果

免疫応答とリンパ組織構築の制御におけるTRAF6の役割

TRAF6 在控制免疫反应和淋巴组织结构中的作用

• 发表时间: 2007
• 期刊: 実験医学 25
• 作者: 秋山 泰身;ら(他1名1番目)
• 通讯作者: ら(他1名1番目)

胸腺髄質上皮細胞の分化におけるRANKシグナルの役割

RANK信号在胸腺髓质上皮细胞分化中的作用

• 发表时间: 2007
• 作者: 秋山 泰身;ら
• 通讯作者: ら

破骨細胞分化と胸腺依存的な免疫寛容を制御するTRAF6シグナル

TRAF6信号控制破骨细胞分化和胸腺依赖性免疫耐受

• 发表时间: 2007
• 期刊: 骨・関節・靭帯 20
• 作者: 秋山 泰身;ら(他2名2番目)
• 通讯作者: ら(他2名2番目)

胸腺依存的な免疫寛容の誘導を制御するシグナル

控制胸腺依赖性免疫耐受诱导的信号

• 发表时间: 2008
• 作者: 秋山 泰身;ら(他2名2番目);Jun-ichiro Inoue;秋山 泰身
• 通讯作者: 秋山 泰身

Requirement for TRAF6-signaling in formation of thymicenvironment to establish self-tolerance

TRAF6 信号传导对胸腺环境形成的要求，以建立自我耐受性

• 发表时间: 2007
• 作者: 下茂 祐輔、秋山 泰身;ら
• 通讯作者: ら