強力な血管新生阻害活性を有する分子の実用的合成

具有有效血管生成抑制活性的分子的实际合成

• 批准号: 16073219
• 负责人: 林 雄二郎
• 金额: $ 15.62万
• 依托单位: Tokyo University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16073219/
• 关键词: FD-838; 全合成; 不斉合成; 絶対立体配置; 生物活性化合物; 天然有機化合物; epoxyquinol; azaspirene; ビオチン; 誘導体合成; オバリシン; α-アミノオキシ化; 不斉触媒反応; 天然物; 血管新生; 抗炎症剤; 抗ガン剤; Diels-Alder反応

FD-838は1985年に大正製薬のグループによりAspergillus fumigatus fresenius F-838より単離構造決定された、1-oxa-7-azaspiro[4.4]non-2-ene-4,6-dione骨格を有する天然有機化合物である。白血病細胞の分化誘導活性、グラム陽性菌の生育阻害活性を有し、抗癌剤のリード化合物として期待されている。しかし、天然の菌体がFD-838を生産しなくなったため、その生物化学的研究には化学合成による供給が必須である。なお、絶対立体配置は決定されていない。我々は類似の骨格を有するazapsirene, pseurotin, synerazolといった化合物の全合成に成功している。本研究では、これらの全合成研究の知見を利用し、FD-838の全合成研究を行った。Sharplessのdihydroxylation, MgBr2をルイス酸触媒として用いるジアステレオ選択的な向山アルドール反応等を鍵反応として、高度に官能基化した多置換ラクタムを光学活性体として合成した。このラクタムとフルフラール誘導体とのアルドール反応を行った。以下、酸化反応、脱水反応、オレフィンのエポキシ化、メタノールによるエポキシドの開環反応、2級アルコールのケトンへの酸化、シリル保護基の除去により、初のFD-838の全合成に成功した。施光度の測定により、その絶対立体配置を決定した。

FD-838具有1-oxa-7-azaspiro[4.4]non-2-ene-4,6-dione骨架，其结构是1985年由大正制药集团从Aspergillus fumigatus fresenius F-838中分离出来的。一种天然有机化合物。它具有白血病细胞分化诱导活性和革兰氏阳性菌生长抑制活性，有望成为抗癌药物的先导化合物。然而，由于天然细菌细胞不再产生FD-838，因此必须通过化学合成来供应它以用于生化研究。请注意，绝对配置尚未确定。我们已成功全合成具有相似骨架的化合物，如氮杂萘、假锡、辛奈唑等。在本研究中，我们利用这些全合成研究的结果进行了 FD-838 的全合成研究。使用 Sharpless 二羟基化和使用 MgBr2 作为路易斯酸催化剂的非对映选择性 Mukaiyama 羟醛反应等关键反应，合成了高度官能化的多取代内酰胺作为光学活性内酰胺。进行该内酰胺和糠醛衍生物之间的羟醛反应。经过氧化反应、脱水反应、烯烃环氧化、环氧化物与甲醇开环反应、仲醇氧化成酮、脱除甲硅烷基保护基，成功完成了FD-838的首次全合成。它的绝对构型是通过测量光照度来确定的。

项目成果

Concise, Enantio- and Diastereo-selective Total Syntheses of Fumagillol, RK-805,FR65814,Ovalicin and 5-Demethylovalicin, using the Proline-Mediated, Catalytic, Asymmetric α-Aminoxylation

使用脯氨酸介导的催化不对称 α-氨氧基化，对烟曲霉醇、RK-805、FR65814、卵磷脂和 5-去甲基卵磷脂进行简洁、对映和非对映选择性全合成

• 发表时间: 2006
• 期刊: Angew.Chem.Int.Ed. 45
• 作者: 中村葉子;宮武良至;猪俣 翔;清田洋正;上田 実;上田 実;Mumen F.A. Amer;中野綾子;畑山 範;中野綾子;中野綾子;中野綾子;諸熊賢治;畑山 範;畑山 範;畑山 範;D. Kong;N. Kotoku;N. Kotoku;M. Arai;N. Kotoku;Y. Watanabe;S. Aoki;S. Aoki;H. Suna;N. Kotoku;S. Aoki;T. Matsui;S.Aoki;S.Aoki;S.Aoki;X.-Q.Ren;S.Aoki;N.Kotoku;H.Wei;N.Kotoku;X-Q.Ren;N.Kotoku;H.Wei;T.Noguchi;N.Murakami;X-Q.Ren;W.Wei;S.Aoki;N.Murakami;S.Aoki;S.Aoki;S.Aoki;M.Kawanishi;Patamaporn Pruksakorn;荒井雅吉;石田俊介;古徳直之;林亜紗実;石田俊介;東本健一;古徳直之;荒井雅吉;荒井雅吉;古徳直之;惣坊真理;Patamaporn Pruksakorn;林 剛史;M. Kobayashi;林亜紗実;古徳直之;平川陽一;古徳直之;M. Kobayashi;伊藤卓也;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;吉川雅之;M.Matsuzawa;J.Yamaguchi
• 通讯作者: J.Yamaguchi

Direct proline-catalyzed asymmetric α-aminoxylation of ketones

• DOI: 10.1002/anie.200353085
• 发表时间: 2004-01-01
• 期刊: ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION
• 影响因子: 16.6
• 作者: Hayashi, Y;Yamaguchi, J;Shoji, M
• 通讯作者: Shoji, M

A highly active 4-siloxyproline catalyst for asymmetric synthesis

• DOI: 10.1002/adsc.200404166
• 发表时间: 2004-10-01
• 期刊: ADVANCED SYNTHESIS & CATALYSIS
• 影响因子: 5.4
• 作者: Hayashi, Y;Yamaguchi, J;Koshino, H
• 通讯作者: Koshino, H

Direct proline-catalyzed asymmetric α-aminoxylation of aldehydes and ketones

• DOI: 10.1021/jo049338s
• 发表时间: 2004-09-03
• 期刊: JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY
• 影响因子: 3.6
• 作者: Hayashi, Y;Yamaguchi, J;Shoji, M
• 通讯作者: Shoji, M

Stereoselective Total Synthesis of ent-EI-1491-2 and Epi-ent-EI-1491-2

ent-EI-1491-2 和 Epi-ent-EI-1491-2 的立体选择性全合成

• 发表时间: 2004
• 期刊: Org.Lett. 6
• 作者: 中村葉子;宮武良至;猪俣 翔;清田洋正;上田 実;上田 実;Mumen F.A. Amer;中野綾子;畑山 範;中野綾子;中野綾子;中野綾子;諸熊賢治;畑山 範;畑山 範;畑山 範;D. Kong;N. Kotoku;N. Kotoku;M. Arai;N. Kotoku;Y. Watanabe;S. Aoki;S. Aoki;H. Suna;N. Kotoku;S. Aoki;T. Matsui;S.Aoki;S.Aoki;S.Aoki;X.-Q.Ren;S.Aoki;N.Kotoku;H.Wei;N.Kotoku;X-Q.Ren;N.Kotoku;H.Wei;T.Noguchi;N.Murakami;X-Q.Ren;W.Wei;S.Aoki;N.Murakami;S.Aoki;S.Aoki;S.Aoki;M.Kawanishi;Patamaporn Pruksakorn;荒井雅吉;石田俊介;古徳直之;林亜紗実;石田俊介;東本健一;古徳直之;荒井雅吉;荒井雅吉;古徳直之;惣坊真理;Patamaporn Pruksakorn;林 剛史;M. Kobayashi;林亜紗実;古徳直之;平川陽一;古徳直之;M. Kobayashi;伊藤卓也;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;Masayuki Yoshikawa;吉川雅之;M.Matsuzawa;J.Yamaguchi;Y.Nagumo;M.Shoji;M.Shoji
• 通讯作者: M.Shoji