Practical synthesis of rare and structurally complex natural products and the development of the molecules with better biological functions

稀有且结构复杂的天然产物的实用合成以及具有更好生物功能的分子的开发

• 批准号: 19H05630
• 负责人: 林 雄二郎
• 金额: $ 110.91万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-06-26 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19H05630/
• 关键词: 全合成; 生物活性分子; 有機触媒; 不斉合成; 天然物; 不斉触媒反応

天然物を基に優れた医薬品が多数開発されてきた。しかし、入手困難で、複雑な骨格を有する天然物、特に分子量が500以上の中分子天然物の科学は、未開拓のままである。短段階合成は現在の天然物合成の潮流の一つであるが、複雑骨格を有する化合物の大量合成可能な手法での短段階合成は未解決の挑戦的課題である。筆者は、革新的触媒である有機触媒を開発し、多くの実用的・大量合成可能な不斉触媒反応を見出し、複数の反応を同一反応容器で行う、ポットエコノミーという独自の概念を提唱している。そこで、大量合成可能な有機触媒反応と迅速合成を可能とするポットエコノミーを組み合わせ、複雑な骨格のため未開拓な希少天然物群を、短段階で大量合成することを目的とし、研究を行う。アンポテリシン B は38員環ポリエンマクロリドで、強力な抗真菌剤である。1,3-ジオール部位を複数箇所有する。アルドール反応がこの部位の構築に有効であり、これまでの検討で、独自の有機触媒を用いたアルドール反応を基盤として1,3-シンジオールの立体選択的合成に成功している。今回、有機触媒を用いた1,3-アンチジオールの合成について検討を行い、この反応を利用して、アンポテリシン Bの部分構造の合成を検討した。アンフィジノライドNの合成に関しては、部分構造の合成を継続して行った。モルヒネは４級炭素を有し、複数の連続する不斉点を有する合成の困難な化合物であり、置換シクロヘキサン環を有している。今回、筆者らの開発した有機触媒を利用し、連続的なマイケル／マイケル反応による、光学活性な置換シクロヘキサン骨格の構築を検討した。一方、有機触媒を固定化すれば、回収の必要がなく、再利用が容易になり、より効率的な合成法になる。さらに、固定化した触媒をフロー反応に適用できれば、連続的な優れた化合物合成手法になる。そこで、筆者らの開発した有機触媒の固定化について検討した。

许多优秀的药物都是基于天然产物而开发的。然而，对于获取困难、骨架复杂的天然产物，特别是分子量500以上的中分子天然产物，其科学仍有待探索。短步合成是当前天然产物合成的趋势之一，但以允许大规模合成的方式短步合成具有复杂骨架的化合物是一个尚未解决的挑战。作者开发了一种创新的有机催化剂，发现了许多实用且可大规模合成的不对称催化反应，并提出了锅经济的独特概念，其中多个反应在同一反应容器中进行。因此，我们将开展研究，旨在通过将可大规模合成的有机催化反应与可快速合成的罐经济相结合，在短时间内大规模合成一组因其复杂骨架而尚未开发的稀有天然产物。 Ampotericin B 是一种 38 元环多烯大环内酯，是一种有效的抗真菌剂。它有多个1,3-二醇位点。羟醛反应对于构建该位点是有效的，并且在我们之前的研究中，我们使用独特的有机催化剂基于羟醛反应成功地立体选择性合成了1,3-辛二醇。这次，我们研究了使用有机催化剂合成1,3-抗二醇，并利用该反应研究了两性霉素B的部分结构的合成。关于amphidinolide N的合成，我们继续合成部分结构。吗啡是一种难以合成的化合物，具有季碳、多个连续的不对称点和取代的环己烷环。这次，我们研究了使用作者开发的有机催化剂通过连续迈克尔/迈克尔反应构建光学活性取代环己烷骨架。另一方面，如果有机催化剂被固定化，则不需要回收并且可以容易地重复使用，从而产生更有效的合成方法。此外，如果固定化催化剂能够应用于流动反应，它将成为一种优异的连续化合物合成方法。因此，我们研究了作者开发的有机催化剂的固定化。

项目成果

Asymmetric One‐Pot Mukaiyama Michael/Michael Reaction Catalyzed by Diphenylprolinol Silyl Ether

• DOI: 10.1002/ejoc.202000925
• 发表时间: 2020-09
• 期刊: European Journal of Organic Chemistry
• 影响因子: 2.8
• 作者: Nariyoshi Umekubo;Y. Hayashi

有機触媒反応生成物の中心不斉を利用した軸不斉ビアリールの合成

利用有机催化反应产物的中心手性合成轴向手性联芳基化合物

• 发表时间: 2019
• 作者: 滝川彬;越野晴太郎;石田圭一;谷口透;門出健次;權垠相;林雄二郎
• 通讯作者: 林雄二郎

Stereoselective synthesis of chiral anti-1,3-diols using diastereoselective epoxidation

利用非对映选择性环氧化立体选择性合成手性抗 1,3-二醇

• 发表时间: 2020
• 作者: Masashi Tomikawa;Mori Naoki;Yujiro Hayashi
• 通讯作者: Yujiro Hayashi

Asymmetric synthesis of tri-substituted cis-hydrindanes via organocatalyst-mediated domino Michael/Michael reaction

有机催化剂介导的多米诺迈克尔/迈克尔反应不对称合成三取代顺式茚满

• 发表时间: 2020
• 作者: Ryohei Iwata;Nariyoshi Umekubo;Yujiro Hayashi
• 通讯作者: Yujiro Hayashi

ポットエコノミーを指向したプロスタグランジン類の効率的合成

高效合成前列腺素以实现盆栽经济

• 发表时间: 2020
• 作者: 楳窪成祥;林雄二郎
• 通讯作者: 林雄二郎