アルツハイマー病βアミロイド線維の試験管内形成及び分解機構の解明

阐明阿尔茨海默病β-淀粉样原纤维的体外形成和降解机制

基本信息

批准号：
16015251
负责人：
内木宏延
金额：
$ 3.84万
依托单位：
University of Fukui
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

脳内におけるアルツハイマー病βアミロイド線維(fAβ)形成・沈着の過程には、fAβおよびAβ蛋白質(モノマー)間の線維形成反応以外にも、様々な生体分子が複雑な分子間相互作用を行い影響を及ぼしていると考えられる。われわれはこれまでに、Aβ蛋白質からのβアミロイド線維形成過程を説明する重合核依存性重合モデル、及び線維伸長過程を説明する一次反応速度論モデルを構築し、アポEなどの生体分子及び種々の抗酸化剤が線維形成に及ぼす影響の詳細な解析を続けている。本年度の実績;試験管内でAβ蛋白質からのfAβ形成を阻害し、かつ形成されたfAβを不安定化する有機化合物を引き続き探索した結果、ビタミンA誘導体、タンニン酸及びクルクミンが強力な線維形成阻害・不安定化作用(有効濃度(EC50)は、0.1〜10μM)を示すことを見出した(Ono, K. et al., Exp Neurol. 189(2):380-392,2004, Ono, K. et al., Biochim Biophys Acta. 1690(3):193-202,2004)。既に検討した一群のポリフェノール化合物(ワインポリフェノール群、カテキン等)との活性比較ならびに、構造機能相関解析を行った。その結果、タンニン酸、クルクミン、レチノール、N-ジヒドログアイアコール酸,ワインポリフェノール群の一部等の活性が高いことが判明した。また、ワインポリフェノール群の内では水酸基の多い分子の活性が高いこと、ビタミンA誘導体ではレチノール、レチナールの活性が高いことが判明した。さらに、これらの線維形成阻害・線維不安定化作用機構を解明するため、ミリセチン等を用いて質量分析法などにより解析を試みた。その結果、これらの薬剤は、非共有結合的な作用により線維を不安定化していることを示唆するデータが得られつつある。

除了fAβ和Aβ蛋白（单体）之间的原纤维形成反应之外，阿尔茨海默病β-淀粉样原纤维（fAβ）在大脑中形成和沉积的过程还受到各种生物分子之间复杂的分子间相互作用的影响。正在发挥作用。到目前为止，我们已经构建了一个解释 Aβ 蛋白形成 β-淀粉样原纤维的过程的聚合核依赖性聚合模型，以及解释原纤维伸长过程的一级动力学模型，我们正在继续对其影响进行详细分析。抗氧化剂对纤维发生的影响。今年的成果：通过继续寻找在体外抑制Aβ蛋白形成fAβ并使形成的fAβ不稳定的有机化合物，我们发现维生素A衍生物、单宁酸和姜黄素具有很强的纤维化抑制特性。发现它表现出不稳定作用（有效浓度（EC50）：0.1 至 10 μM）（Ono, K. 等人，Exp Neurol. 189(2):380-392,2004，Ono, K.等人，Biochim Biophys Acta.1690(3):193-202,2004)。我们将其活性与一组已经研究过的多酚化合物（酒多酚、儿茶素等）进行了比较，并分析了结构-功能关系。结果发现，单宁酸、姜黄素、视黄醇、N-二氢愈创木酚酸和一些酒多酚基团的活性较高。研究还发现，酒多酚类中，羟基较多的分子活性较高，维生素A衍生物中，视黄醇和视黄醛活性较高。此外，为了阐明这些纤维形成抑制和不稳定作用的机制，我们尝试使用杨梅素和其他物质使用质谱法对其进行分析。因此，获得的数据表明这些药物通过非共价作用使纤维不稳定。

项目成果

期刊论文数量（30）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Seeding-dependent maturation of beta 2-microglobulin amyloid fibrils at neutral pH.

β2-微球蛋白淀粉样原纤维在中性 pH 条件下的种子依赖性成熟。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
J.Biol.Chem. 280(12)
影响因子：
0
作者：
Kihara;M. et al.
通讯作者：
M. et al.

Critical Balance of Electrostatic and Hydrophobic Interactions Is Required for beta(2)-Microglobulin Amyloid Fibril Growth and Stability.

β(2)-微球蛋白淀粉样原纤维的生长和稳定性需要静电和疏水相互作用的关键平衡。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Biochemistry 44(4)
影响因子：
0
作者：
Raman;B. et al.
通讯作者：
B. et al.

Conformational stability of amyloid fibrils of beta2-microglobulin probed by guanidine-hydrochloride-induced unfolding.

通过盐酸胍诱导的去折叠探测β2-微球蛋白淀粉样原纤维的构象稳定性。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
FEBS Lett. 576(3)
影响因子：
0
作者：
Narimoto;T. et al.
通讯作者：
T. et al.

Association of thin filaments into thick filaments revealing the structural hierarchy of amyloid fibrils.

细丝与粗丝的结合揭示了淀粉样原纤维的结构层次。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
J.Struct.Biol. 149(2)
影响因子：
0
作者：
Kanno;T. et al.
通讯作者：
T. et al.

Metal ion-dependent effects of clioquinol on the fibril growth of an amyloid beta peptide.

氯碘羟喹对淀粉样β肽原纤维生长的金属离子依赖性影响。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
J.Biol.Chem. in press
影响因子：
0
作者：
Raman;B. et al.
通讯作者：
B. et al.

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内木宏延其他文献

ヒトアミロイドーシス発症の分子機構

人类淀粉样变性发展的分子机制

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yoshioka W;Sonehara K;Iida A;Oya Y;Kurashige T;Okubo M;Ogawa M;Matsuda F;Higasa K;Mori-Yoshimura M;Nakamura H;Hayashi S;Okada Y;Noguchi S;Nishino I;内木宏延
通讯作者：
内木宏延