難聴遺伝子解析による内耳聴覚・前庭の分子機構

通过听力损失的遗传分析了解内耳听力和前庭的分子机制

基本信息

批准号：
16012215
负责人：
喜多村健
金额：
$ 2.56万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16012215/
关键词：
遺伝子ゲノム神経科学脳・神経脳神経疾患

项目摘要

本研究の目的は、遺伝性感音難聴者を対象にして連鎖解析を施行し、難聴遺伝子座を同定することにある。原因不明の難聴症例については、既知の難聴遺伝子変異の有無を検討する。難聴遺伝子変異が同定された症例の聴覚、前庭機能解析を行い、難聴遺伝子による表現型を病理学的検討も含めて行う。実験動物モデルでは、老化促進マウスと内耳奇形マウスの内耳機能・内耳組織を解析し、原因遺伝子の同定と機能解析を行う。これらのヒトと実験動物モデルの研究により、聴覚・平衡感覚の生理学的機能の解明を行う。今年度で得られた実績としては、難聴遺伝子変異の検討を行い、低音障害型感音難聴者を対象にしてWFS1遺伝子変異を同定した。ミトコンドリア遺伝子変異1555による難聴を聴覚検査で詳細に検索し、内耳有毛細胞の病変を想定した(Laryngoscope 2004)。第1鯉弓由来による外耳・中耳・内耳障害(Branchio-Oto症候群)、さらに腎障害が加わったBranchio-Oto-Renal症候群の原因遺伝子であるEYA1遺伝子はホメオボックス遺伝子であるSIX1遺伝子と共同して機能することが知られている。本研究で、six1ノックアウトマウスでは内耳の発生・分化がみられず、six1遺伝子は内耳発生に必須であると証明した(Development 2004)。また、本研究で、Branchio-Oto症候群において、EYA1遺伝子変異のみならず、SIX1遺伝子変異も同定された。six1ノックアウトマウスでは内耳の発生自体が障害されるが、ヒトにおいては比較的軽微な障害である点は、遺伝子型-表現型を考慮する際に重要なデータとなる。4世代にわたる常染色体優性遺伝難聴家系の難聴遺伝子座が、新規である可能性が高く解析を開始した。加齢性難聴実験動物モデルで、ah1遺伝子による難聴と内耳組織変化を検討した。この遺伝子が、cadherin23と深く関連していると想定されているため、非症候群性難聴症例のCDH23遺伝子変異の有無について解析を開始した。

这项研究的目的是对遗传性感觉性听力损失的患者进行连锁分析并确定听力损失基因座。对于未知原因的听力丧失案件，将研究存在或不存在已知的听力损失基因突变。进行听力损失基因突变的病例的听力和前庭功能分析，还进行了基于听力损失基因的表型，包括病理检查。在实验动物模型中，分析了促进衰老的小鼠的内耳功能和组织，并分析了内耳畸形的小鼠，并鉴定出致病基因并进行功能分析。对这些人类和实验动物模型的研究将有助于阐明听觉和平衡的生理功能。今年获得的结果是对听力损失基因突变的研究，并确定了低疾病功能障碍患者的WFS1基因中的突变。使用听力测试详细搜索了由线粒体基因突变1555引起的听力损失，并假定内耳毛细胞的病变（Laryngoscope 2004）。 Eya1基因是由第一个鲤鱼弓引起的外部，中，内耳和内耳疾病引起的分支 - 局部肾脏综合征的致病基因，以及伴随肾脏损害的分支 - 局部肾脏综合征，伴随着肾脏损害，与Six1 Gene，Homeobox Gene相结合。在这项研究中，我们证明了61个敲除小鼠没有显示内耳的发育或差异，并且Six1基因对于内耳的发育至关重要（Development 2004）。在这项研究中，不仅是EYA1基因突变，而且在分支-Oto综合征中还鉴定了61个基因突变。尽管内耳本身的发展在Six1敲除小鼠中受到了损害，但在人类中，这是一种相对较小的疾病，在考虑基因型 - 表型时，这是重要的数据。已经开始进行分析，以至于有可能是四代常染色体主导遗传性听力损失基因座的听力损失基因座是新颖的。我们研究了与年龄相关的听力损失的实验动物模型中AH1基因引起的听力损失和组织变化。因为假定该基因与cadherin23密切相关，所以我们开始分析非综合性听力损失病例中是否存在CDH23基因突变。