難聴遺伝子解析による内耳聴覚・前庭の分子機構

通过听力损失的遗传分析了解内耳听力和前庭的分子机制

基本信息

批准号：
16012215
负责人：
喜多村健
金额：
$ 2.56万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16012215/
关键词：
遺伝子ゲノム神経科学脳・神経脳神経疾患

项目摘要

本研究の目的は、遺伝性感音難聴者を対象にして連鎖解析を施行し、難聴遺伝子座を同定することにある。原因不明の難聴症例については、既知の難聴遺伝子変異の有無を検討する。難聴遺伝子変異が同定された症例の聴覚、前庭機能解析を行い、難聴遺伝子による表現型を病理学的検討も含めて行う。実験動物モデルでは、老化促進マウスと内耳奇形マウスの内耳機能・内耳組織を解析し、原因遺伝子の同定と機能解析を行う。これらのヒトと実験動物モデルの研究により、聴覚・平衡感覚の生理学的機能の解明を行う。今年度で得られた実績としては、難聴遺伝子変異の検討を行い、低音障害型感音難聴者を対象にしてWFS1遺伝子変異を同定した。ミトコンドリア遺伝子変異1555による難聴を聴覚検査で詳細に検索し、内耳有毛細胞の病変を想定した(Laryngoscope 2004)。第1鯉弓由来による外耳・中耳・内耳障害(Branchio-Oto症候群)、さらに腎障害が加わったBranchio-Oto-Renal症候群の原因遺伝子であるEYA1遺伝子はホメオボックス遺伝子であるSIX1遺伝子と共同して機能することが知られている。本研究で、six1ノックアウトマウスでは内耳の発生・分化がみられず、six1遺伝子は内耳発生に必須であると証明した(Development 2004)。また、本研究で、Branchio-Oto症候群において、EYA1遺伝子変異のみならず、SIX1遺伝子変異も同定された。six1ノックアウトマウスでは内耳の発生自体が障害されるが、ヒトにおいては比較的軽微な障害である点は、遺伝子型-表現型を考慮する際に重要なデータとなる。4世代にわたる常染色体優性遺伝難聴家系の難聴遺伝子座が、新規である可能性が高く解析を開始した。加齢性難聴実験動物モデルで、ah1遺伝子による難聴と内耳組織変化を検討した。この遺伝子が、cadherin23と深く関連していると想定されているため、非症候群性難聴症例のCDH23遺伝子変異の有無について解析を開始した。

本研究的目的是对遗传性感音神经性听力损失患者进行连锁分析，并确定听力损失的遗传位点。对于原因不明的听力损失病例，将调查是否存在已知的听力损失基因突变。我们将对已发现听力损失基因突变的病例进行听觉和前庭功能分析，并对听力损失基因引起的表型进行病理学检查。在实验动物模型中，我们将分析加速衰老小鼠和内耳畸形小鼠的内耳功能和组织，并对致病基因进行识别和功能分析。通过对人类和实验动物模型的研究，我们将阐明听觉和平衡的生理功能。在今年获得的结果中，我们研究了听力损失的基因突变，并鉴定了低频感音神经性听力损失患者的 WFS1 基因突变。进行了详细的听力测试，以检测线粒体基因突变 1555 引起的听力损失，并假设内耳毛细胞存在病变（Laryngoscopy 2004）。 EYA1 基因是第一鲤鱼弓引起的外耳、中耳和内耳疾病（鳃-奥托综合征）和伴有肾脏疾病的鳃-耳-肾综合征的致病基因，与众所周知，同源盒基因 SIX1 基因运作良好。本研究中，在 Six1 基因敲除小鼠中未观察到内耳发育和分化，证明 Six1 基因对于内耳发育至关重要（Development 2004）。此外，在这项研究中，在布兰吉奥-奥托综合征中不仅发现了 EYA1 基因的突变，还发现了 SIX1 基因的突变。在 Six1 基因敲除小鼠中，内耳本身的发育受到损害，但在人类中这种损害相对较小，这在考虑基因型-表型时是重要的数据。对患有听力损失的四代常染色体显性家族的听力损失基因位点的分析可能是新的。我们使用年龄相关性听力损失的实验动物模型研究了 ah1 基因引起的听力损失和内耳组织变化。由于该基因被认为与钙粘蛋白23密切相关，因此我们开始分析非综合征性听力损失病例中CDH23基因是否存在突变。