デオキシアザシュガー類の新規合成法の開発と生物活性評価

脱氧氮杂糖新合成方法开发及生物活性评价

• 批准号: 14044095
• 负责人: 高畑 廣紀
• 金额: $ 2.37万
• 依托单位: Tohoku Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14044095/
• 关键词: 1-アザ糖; イソファゴミン; グリコシダーゼ阻害剤; [2,3]Still-Wittig転位; デラセミ化; L型アザ糖; 閉環メタセシス反応; 1-アザシュガー; 閉環メタセシス; キラル素子; [2,3]-Wittig転位; 3,4,5-トリヒドロキシピペリジン

糖の環内酸素原子を窒素に置換した化合物であるアザ糖が植物界や微生物界に広く分布していることが明らかになってきている。最近,単糖のアノマー位が窒素に置換した1-アザ糖のイソファゴミンに強いβ-グリコシダーゼ阻害活性を有することが見出された。この強い阻害活性は糖のグリコシド結合切断の特徴であるカチオン性の遷移状態と構造が似ているためとされている。すなわち、アノマー部のカルボカチオン体に近似していると考えられている。今回、単糖のアノマー位が窒素に置換した1-アザ糖のイソファゴミン類の合成を行った。閉環メタセシス反応を利用して二段階高収率で合成できる5-ヒドロキシー3-ピペリデン体1に対して固定化リパーゼを用いる速度論的光学分割法で1の両エナンチオマーを光学純度よく高収率で得た。最近、一方のエナンチオマーだけを得る方法として、デラセミ化法が注目されている。我々は1の炭酸エステル体の不斉配位子存在下パラジウム触媒を用いるデラセミ化で一方のエナンチオマーだけを高収率で得ることに成功した。このようにして得たキラル素子1からエポキシ体を経て立体選択的に目的のイソファゴミンの合成に成功した。次に我々は、イソファゴミンの全ての立体異性体(八種)の合成を企画し、そのためのキラル素子として5-ヒドロキシメチルピペリデン体2を設定した。1のヒドロキシル基スズメチレン基に変換した化合物の[2,3]Still-Wittig転位で2を得た。2のオレフィン部に対する酸化反応でイソファゴミンを含む四種の異性体の合成を行うことができた。さらに、それらのエナンチオマーの合成にも成功したので、グリコシダーゼ阻害作用を行い、光学異性体間の生物活性評価を行った、その結果、先の1-デオキシ糖と異なりβ-グリコシダーゼ阻害活性を有することが見出された。また、L糖においても弱いながら活性が見られた。

越来越清楚的是，Azasugar是一种化合物，其中糖的内氧原子被氮代替，被广泛分布在植物和微生物球中。最近，已经发现，单糖的异构位置具有强β-糖苷酶抑制活性，抗1-氮杂糖的异吞蛋白，该活性用氮代替。据信这种强抑制活性是由于其结构类似于阳离子过渡态，阳离子过渡态是糖的糖苷键裂解的特征。也就是说，它被认为与异构部分的碳化型形式近似。这次，我们合成了1-氮杂糖的同产量，其中单糖的异构位置被氮代替。使用固定脂肪酶使用环闭合元解反应，使用5-羟基-3-二磷脂产物1，使用5-羟基-3-二磷脂产物1获得了高质量和高产量的映异构体1。最近，降解方法已吸引注意，作为仅获取一种对映异构体的一种方法。在存在1碳酸盐的不对称配体的情况下，我们成功地通过使用钯催化剂来获得高产量的一种映异构体。成功获得的手性元素1通过环氧树脂形式成功地合成了所需的异伏敏蛋白。然后，我们计划了所有立体异构体（八种）的同产agomine的合成，并将5-羟基甲基苯基苯基苯基苯基形成2作为为此目的的手性装置。 [2,3]转化为1的羟基甲基的化合物的静止焊接重排给出了2。烯烃部分的氧化反应允许合成四个含有异肥剂的异构体。此外，由于这些对映异构体也成功合成，因此它们进行了糖苷酶抑制作用，并评估了光学异构体之间的生物学活性。结果，发现它们具有β-糖苷酶抑制活性，与先前的1-脱氧糖不同。此外，L糖也很弱，但活性。

项目成果

Takahata, H., Banba, Y., Ouchi, H., Nemoto, H.: "Concise and Highly Stereocontrolled Synthesis of 1-Deoxygalactonojirimycin and Its Congeners Using Dioxanylpiperidene, a Promising Chiral Building Block"Organic Letters. 5・14. 2527-2529 (2003)

Takahata, H.、Banba, Y.、Ouchi, H.、Nemoto, H.：“使用有前途的手性构件二恶烷基哌啶进行 1-脱氧半乳糖野尻霉素及其同系物的简洁且高度立体控制的合成”有机快报 5・14。 -2529 (2003)

Takahata, H., Banba, Y., Ouchi, H., Nemoto, H., Kato, A., Adachi, I.: "Asymmetric Synthesis of the Four Possible Fagomine Isomers"Journal of Organic Chemistry. 68・9. 3603-3607 (2003)

Takahata, H.、Banba, Y.、Ouchi, H.、Nemoto, H.、Kato, A.、Adachi, I.：“四种可能的 Fagomine 异构体的不对称合成”有机化学杂志 68・9。 -3607 (2003)

H.Takahata, Y.Banba, H.Ouchi, H.Nemoto, A.Kato, I.Adachi: "Asymmetric Synthesis of All Fagomine Isomers"Journal of Organic Chemistry. 68(印刷中). (2003)

H.Takahata、Y.Banba、H.Ouchi、H.Nemoto、A.Kato、I.Adachi：“所有 Fagomine 异构体的不对称合成”有机化学杂志 68（出版中）。