白血病・骨髄異形成症候群発症におけるAML1遺伝子変異の生物学的意義

AML1基因突变在白血病/骨髓增生异常综合征发展中的生物学意义

基本信息

批准号：
14028053
负责人：
奥田司
金额：
$ 2.62万
依托单位：
Kyoto Prefectural University of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

AML1/RUNX1遺伝子は造血初期発生制御において中心的役割を担う転写因子をコードし、同時に、ヒト急性白血病におけるもっとも高頻度の遺伝子変異の標的のひとつでもあることが知られている。当該研究では、染色体転座による古典的AML1融合遺伝子形成ではなく、最近明らかにされたAML1/RUNX1のゲノム遺伝子変異による白血病・骨髄異形成症候群の発症過程の分子メカニズムを明らかにすることを、その目標としている。本年度は以下の諸点を明らかにした。1.白血病骨髄異形成症候群の自験170症例について、DNA結合ドメインに相当するエクソン3から6におけるAML1遺伝子座のゲノムDNA変異をSSCP法によって検討し、うち5例(2.9%)に変異を認めた。2.うち2例はN末端近くでのフレームシフトであり、単純な機能喪失型変異と考えられた。また、1例はサイレント変異であり、アミノ酸配列に変化を生じないものであった。3.一方、2例にDNA結合ドメインのC末端近傍の挿入型変異(それぞれI150insおよびK168ins)を見い出した。4.これらのAML1変異体はAML1欠損ES細胞の造血障害をレスキューすることができず、微細な変異ではあるものの、生物活性に関しては機能喪失しているものと考えられた。5.また、I150insまたはK168insを胚細胞系列に導入した遺伝子改変マウスの作成に成功した。現在、これらのマウスを用いて骨髄異形成症候群・白血病発症に挿入型AML1遺伝子変異がどのように関わっているのか検討をすすめている。

AML1/RUNX1基因编码转录因子，该转录因子在控制早期造血发育中起着核心作用，并且也已知是人类急性白血病中遗传突变最常见的靶标之一。这项研究的目的是阐明白血病/脊髓塑性异常综合征发作的分子机制，这是由于最近揭示的AML1/RUNX1的基因组突变而不是经典的AML1融合基因形成，而不是通过染色体易位。今年，我们已经揭示了以下几点：1。在170例白血病的自我检查病例中，脊髓增生症状综合征，3至6中AML1基因座的基因组DNA突变与SSCP方法相对应，这些病例与SSCP方法相对应，病例的5例（2.9％）显示出突变。 2。其中两个病例是N末端附近的移架，被认为是简单的功能突变。此外，一个例子是一个静音突变，氨基酸序列没有变化。 3.相反，发现两个病例被插入了DNA结合结构域的C末端附近的突变（分别为I150INS和K168IN）。 4。这些AML1突变体无法挽救AML1缺陷ES细胞中的造血性疾病，尽管它们是较小的突变，但人们认为它们在生物学活性方面失去了功能。 5。我们还成功地创建了遗传修饰的小鼠，其中I150INS或K168IN被引入胚胎细胞系中。目前，我们正在使用这些小鼠来研究插入的AML1基因突变如何与骨髓增生综合征和白血病的发展有关。