血液細胞に発現する新規SH2蛋白質HSH2によるJAK2/STAT5の活性化機構

血细胞中表达的新型SH2蛋白HSH2激活JAK2/STAT5的机制

基本信息

批准号：
14028016
负责人：
小田司
金额：
$ 3.01万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14028016/
关键词：
遺伝子癌シグナル伝達細胞・組織

项目摘要

JAK/STAT経路は細胞増殖に中心的な役割を持つシグナル伝達機構のひとつであり、その制御の異常が細胞の癌化と密接に関連している。HSH2 (Hematopoietic SH2 protein)は、我々が同定した新規SH2蛋白質で、血液細胞で強く発現している。本研究で、HSH2とJAK2との相互作用について調べてみた。その結果、HSH2のN末端は構成的に、C末端はキナーゼ活性依存的にJAK2と結合することが分かった。更に、HSH2のC末端領域がJAK2の活性を増強することが明らかになった。JAK2の活性を増強するタンパク質はこれまでほとんど知られていない。HSH2によるJAK2の活性化のメカニズムの解明は、JAK/STAT経路を制御する分子機構の全体像を明らかにしていく上で重要であると考えられる。次にHSH2と血液疾患発症との関連について検討した。ESTデータベースでHSH2 cDNAクローンの異常を検索したところ、あるalternative splicing formは野性型HSH2 cDNAと比べて4塩基欠失しており、野性型HSH2の翻訳ができないことが分かった。興味深いことに、データベース上の野性型HSH2 cDNAが正常血液細胞、白血病由来細胞(10クローン)のどちらからも検出されたのに対して、上記のalternative splicing form cDNAはすべて白血病細胞(5クローン)から検出された。HSH2の異常が、JAK/STAT経路の制御を乱し、血液疾患発症に関与しているか更に検討していく必要がある。

JAK/STAT途径是在细胞增殖中起核心作用的信号传导机制之一，其调节异常与细胞癌密切相关。 HSH2（造血SH2蛋白）是我们鉴定出的一种新型SH2蛋白，并在血细胞中强烈表达。在这项研究中，我们研究了HSH2和JAK2之间的相互作用。结果，发现HSH2的N末端组成性地与JAK2结合，并且C末端取决于激酶活性。此外，揭示了HSH2的C末端区域增强了JAK2的活性。鲜为人知的是增强JAK2活性的蛋白质。人们认为，HSH2激活JAK2的激活机制对于阐明调节JAK/STAT途径的分子机制的整体情况很重要。接下来，检查了HSH2与血液疾病发作之间的关系。当在EST数据库中搜索HSH2 cDNA克隆中的异常时，发现与野生型HSH2 cDNA相比，将一种替代剪接形式删除了四个碱基，并且无法翻译野生型HSH2。有趣的是，在正常血细胞和白血病衍生的细胞（10个克隆）中都检测到数据库上的野生型HSH2 cDNA，而在白血病细胞中检测到上述所有替代剪接形式的cDNA（5克隆）。有必要进一步研究HSH2异常是否破坏了JAK/STAT途径的控制，并参与血液学疾病的发展。