血液細胞に発現する新規アダプター蛋白質の機能解析

血细胞中表达的新型接头蛋白的功能分析

基本信息

批准号：
13780550
负责人：
小田司
金额：
$ 1.34万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

项目摘要

HSH2(Hematopoietic SH2 protein)は、我々が同定したSH2 domainを含む新規の蛋白質で、血液細胞で強く発現している。本研究で、HSH2がチロシンキナーゼを介した細胞内情報伝達に関与する可能性について検討した。その結果、HSH2は血液細胞の分化・増殖に重要な働きをするチロシンキナーゼc-Fes, ACK1, JAK2と結合することが分かった。HSH2とJAK2との相互作用をさらに詳細に解析したところ、HSH2のN末端は構成的に、C末端はキナーゼ活性依存的にJAK2と結合することが分かった。更に、HSH2のC末端領域がJAK2の活性を増強することが明らかになった。JAK/STAT経路は細胞増殖に中心的な役割を持つシグナル伝達機構のひとつであり、その制御の異常が細胞の癌化と密接に関連している。HSH2によるJAK2の活性化のメカニズムの解明は、JAK/STAT経路を制御する分子機構の全体像を明らかにしていく上で重要であると考えられる。次にHSH2と血液疾患発症との関連について検討した。ESTデータベースでHSH2 cDNAクローンの異常を検索したところ、あるalternative splicing formは野性型HSH2 cDNAと比べて4塩基欠失しており、野性型HSH2の翻訳ができないことが分かった。興味深いことに、データベース上の野性型HSH2 cDNAが正常血液細胞、白血病由来細胞(10クローン)のどちらからも検出されたのに対して、上記のalternative splicing form cDNAはすべて白血病細胞(5クローン)から検出された。HSH2の異常が、JAK/STAT経路の制御を乱し、血液疾患発症に関与しているか更に検討していく必要がある。

HSH2（造血 SH2 蛋白）是一种含有 SH2 结构域的新型蛋白，我们已经鉴定出该蛋白在血细胞中强烈表达。在本研究中，我们研究了 HSH2 参与酪氨酸激酶介导的细胞内信号转导的可能性。结果表明，HSH2与酪氨酸激酶c-Fes、ACK1和JAK2结合，在血细胞的分化和增殖中发挥重要作用。对 HSH2 和 JAK2 之间相互作用的更详细分析表明，HSH2 的 N 末端与 JAK2 组成型结合，C 末端以激酶活性依赖性方式与 JAK2 结合。此外，还发现HSH2的C末端区域增强了JAK2的活性。 JAK/STAT通路是在细胞增殖中起核心作用的信号转导机制之一，其调控异常与细胞癌变密切相关。阐明 HSH2 激活 JAK2 的机制被认为对于阐明控制 JAK/STAT 通路的分子机制的整体情况非常重要。接下来，我们研究了HSH2与血液疾病发生的关系。当我们在EST数据库中搜索HSH2 cDNA克隆的异常时，我们发现一种替代剪接形式与野生型HSH2 cDNA相比有4个碱基缺失，并且无法翻译野生型HSH2。有趣的是，数据库中的野生型HSH2 cDNA在正常血细胞和白血病衍生细胞（10个克隆）中均检测到，而上述所有选择性剪接形式的cDNA均在白血病细胞中检测到（5个克隆）。有必要进一步研究HSH2的异常是否干扰JAK/STAT通路的调节并参与血液疾病的发生。