血液細胞に発現する新規アダプター蛋白質の機能解析

血细胞中表达的新型接头蛋白的功能分析

基本信息

批准号：
13780550
负责人：
小田司
金额：
$ 1.34万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

项目摘要

HSH2(Hematopoietic SH2 protein)は、我々が同定したSH2 domainを含む新規の蛋白質で、血液細胞で強く発現している。本研究で、HSH2がチロシンキナーゼを介した細胞内情報伝達に関与する可能性について検討した。その結果、HSH2は血液細胞の分化・増殖に重要な働きをするチロシンキナーゼc-Fes, ACK1, JAK2と結合することが分かった。HSH2とJAK2との相互作用をさらに詳細に解析したところ、HSH2のN末端は構成的に、C末端はキナーゼ活性依存的にJAK2と結合することが分かった。更に、HSH2のC末端領域がJAK2の活性を増強することが明らかになった。JAK/STAT経路は細胞増殖に中心的な役割を持つシグナル伝達機構のひとつであり、その制御の異常が細胞の癌化と密接に関連している。HSH2によるJAK2の活性化のメカニズムの解明は、JAK/STAT経路を制御する分子機構の全体像を明らかにしていく上で重要であると考えられる。次にHSH2と血液疾患発症との関連について検討した。ESTデータベースでHSH2 cDNAクローンの異常を検索したところ、あるalternative splicing formは野性型HSH2 cDNAと比べて4塩基欠失しており、野性型HSH2の翻訳ができないことが分かった。興味深いことに、データベース上の野性型HSH2 cDNAが正常血液細胞、白血病由来細胞(10クローン)のどちらからも検出されたのに対して、上記のalternative splicing form cDNAはすべて白血病細胞(5クローン)から検出された。HSH2の異常が、JAK/STAT経路の制御を乱し、血液疾患発症に関与しているか更に検討していく必要がある。

HSH2（造血SH2蛋白）是一种新型蛋白质，其中包含我们鉴定的SH2结构域，并在血细胞中强烈表达。在这项研究中，我们研究了HSH2可能通过酪氨酸激酶参与细胞内信号的可能性。结果，发现HSH2与酪氨酸激酶C-FES，ACK1和JAK2结合，它们在血细胞分化和增殖中起着重要作用。对HSH2和JAK2之间的相互作用的进一步分析表明，HSH2的N末端组成性地与JAK2结合，C末端取决于激酶活性。此外，揭示了HSH2的C末端区域增强了JAK2的活性。 JAK/STAT途径是在细胞增殖中起核心作用的信号传导机制之一，其调节异常与细胞癌密切相关。人们认为，HSH2激活JAK2的激活机制对于阐明调节JAK/STAT途径的分子机制的整体情况很重要。接下来，检查了HSH2与血液疾病发作之间的关系。当在EST数据库中搜索HSH2 cDNA克隆中的异常时，发现与野生型HSH2 cDNA相比，将一种替代剪接形式删除了四个碱基，并且无法翻译野生型HSH2。有趣的是，在正常血细胞和白血病衍生的细胞（10个克隆）中都检测到数据库上的野生型HSH2 cDNA，而在白血病细胞中检测到上述所有替代剪接形式的cDNA（5克隆）。有必要进一步研究HSH2异常是否破坏了JAK/STAT途径的控制，并参与血液学疾病的发展。