不忠実なDNAポリメラーゼ群の突然変異誘発及び発がん過程で果たす役割の解明

阐明不忠实 DNA 聚合酶在诱变和致癌作用中的作用

• 批准号: 14026062
• 负责人: 王 継揚
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Chiba Cancer Center (Research Institute)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14026062/
• 关键词: 損傷乗り越えDNA合成; 突然変異; 細胞がん化; DNA修復

平成14年度では以下の研究成果が得られた。(1)Pol zetaホモ欠失マウスの胎生致死はPol zeta transgeneを導入することにより部分的にレスキューされたが、p53欠損のバックグラウドにした場合ではレスキューされないことが判明し、Pol zeta欠損による胎生致死はp53非依存性であることが示された(Biochem.Biophys.Res.Commun.293:1132.1137,2002)。(2)肺がんにおいてPol kappaが高頻度に発現亢進していることを見出した。さらに、ヘリカーゼドメインをもつPol thetaが肺がんを始め、大腸がん、胃がん、Bリンパ腫などにおいて、極めて高頻度に発現亢進していることを見出した。また、正常組織では、Pol thetaは免疫系の組織に特異的に発現し、とりわけ免疫グロブリン遺伝子の再構成とクラススイッチを行う初期B細胞と胚中心B細胞で高発現していることが判明した。これらの結果より、Polthetaは、免疫細胞とがん細胞におけるゲノムの組み換えに関わるのではないかと考えられた(論文投稿中)。(3)Pol kappa-Tgマウスでは、ベンゾピレンによる皮膚がんの発生率がコントロールマウスに比べて上昇することが判明した。以上の結果より、Pol kapPa及びPol thetaは細胞のがん化に関わっている可能性が示唆された。現在、遺伝子改変マウスを用いて、Pol kappa及びPol thetaの突然変異誘発及び発がん過程で果たす役割についてさらに解析を進めている。

2002年，取得了以下研究成果。 (1) Pol zeta 纯合小鼠的胚胎致死率通过引入 Pol zeta 转基因得到了部分挽救，但当置于 p53 缺陷背景中时却没有得到挽救；该致死率被证明是 p53 独立的 (Biochem.Biophys.Res.通讯.293:1132.1137, 2002)。 (2)我们发现Pol kappa在肺癌中经常上调。此外，我们发现具有解旋酶结构域的Pol theta在肺癌、结肠癌、胃癌、B淋巴瘤和其他癌症中高表达。此外，在正常组织中，Pol theta被发现在免疫系统组织中特异性表达，并且在早期B细胞和生发中心B细胞中特别高表达，这些细胞进行免疫球蛋白基因的重排和类别转换。这些结果表明 Poltheta 可能参与免疫细胞和癌细胞的基因组重组（论文目前正在提交）。 (3)Pol kappa-Tg小鼠苯并芘引起的皮肤癌发病率高于对照小鼠。上述结果提示Pol kapPa和Pol theta可能参与细胞癌变。我们目前正在使用基因工程小鼠进一步分析 Pol kappa 和 Pol theta 在突变和致癌作用中的作用。

项目成果

Bahar, R., O-Wang, J.etal.: "Growth retardation, polyploidy and multinucleation induced by Clast3, a novel cell cycle-regulated protein"J.Biol.Chem.. 277. 40012-40019 (2002)

Bahar, R., O-Wang, J.etal.：“Clast3（一种新型细胞周期调节蛋白）诱导的生长迟缓、多倍体和多核化”J.Biol.Chem.. 277. 40012-40019 (2002)

Tada, Y., O-Wang, J.et al.: "Fas ligand-expressing tumors induce tumor-specific protective immunity in the inoculated hosts but vaccination with the apoptotic tumors suppresses antitumor immunity"Cancer Gene Ther.. (in press).

Tada, Y., O-Wang, J.等人：“表达 Fas 配体的肿瘤在接种的宿主中诱导肿瘤特异性保护性免疫，但接种凋亡肿瘤会抑制抗肿瘤免疫”Cancer Gene Ther..（出版中）

Tada, Y., O-Wang, J.et al.: "T cell dependent and independent antitumor immunity generated by the expression of Fas ligand on mouse lung carcinoma cells"Int.J.Mol.Med.. 9. 281-285 (2002)

Tada, Y., O-Wang, J.等：“小鼠肺癌细胞上 Fas 配体表达产生的 T 细胞依赖性和非依赖性抗肿瘤免疫”Int.J.Mol.Med.. 9. 281-285

Tada, Y., O-Wang, J.et al.: "T cell-dependent antitumor effects produced by CD40 ligand expressed on mouse lung carcinoma cells are linked with the maturation of dendritic cells and secretion of a variety of cytokines"Cancer Gene Ther.. (in press).

Tada, Y., O-Wang, J.等人：“小鼠肺癌细胞上表达的 CD40 配体产生的 T 细胞依赖性抗肿瘤作用与树突状细胞的成熟和多种细胞因子的分泌有关”癌症基因

Tada, Y., O-Wang, J.et al.: "Antitumor effects are produced by forced expression of membrane-bound by not soluble Fas ligand in murine lung carcinoma cells"Anticancer.Res.. 22. 831-836 (2002)

Tada, Y., O-Wang, J.等：“抗肿瘤作用是通过在小鼠肺癌细胞中强制表达不溶性 Fas 配体的膜结合而产生的”Anticancer.Res.. 22. 831-836 (2002