B型肝炎ウイルスの逆転写酵素阻害剤耐性の分子基盤とその制御

乙型肝炎病毒逆转录酶抑制剂耐药的分子基础及其调控

基本信息

  • 批准号:
    14021024
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 3.07万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    2002
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2002 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

わが国にはなお120-140万人のB型肝炎ウイルス(HBV)キャリアが存在するが,いまだ満足すべき抗ウイルス療法が確立していない.新たな抗ウイルス療法として,逆転写酵素阻害剤であるラミブジンがB型慢性肝炎に用いられているが,長期投与を受けた患者の17-75%に耐性ウイルスの出現が報告され重大な問題となっている.本研究では,薬剤耐性の分子基盤を明らかにし,さらに,効率的な新規薬剤の開発,抗ウイルス効果の検証を目指すものである.まず,HBVのin vitro複製系を用いて,ラミブジン耐性変異株の複製能につき検討した.ラミブジン耐性株として,L528M, M552I, M552V, L528M/L552I, L528M/M552Vの5種を作成し,これらを肝癌細胞株に導入し,Southern blotによりHBVの複製につき検討した.その結果,M552I, M552Vでは野生株に比し,その複製能が著しく減弱していたが,L528Mが加わることにより,複製能が回復することが明らかになった.引き続き,野生株および臨床的に認められるM552V, M552I, L528M/M552Vの3種のラミブジン耐性株に対し,21種の逆転写酵素阻害剤の効果につき比較検討した.21種の逆転写酵素阻害剤のうち,4種(MCC-478, Adefbvir, Entecavir, Lobucavir)のみがすべてのラミブジン耐性株に対して有効であった.MCC-478は濃度依存性にHBVの複製を阻害し,HBVの複製を50%阻止するのに必要な薬剤濃度(EC_<50>)はM552Vに対し3.3μM, M552Iに対し2.6μM, L528M/M552Vに対し2.0μMであり,野生株のみならずすべてのラミブジン耐性株に対して強力な抗ウイルス効果を示した.MCC-478はB型肝炎の抗ウイルス療法における単剤あるいは併用療法の有力な候補と考えられた.
日本仍有1.2-140万乙型肝炎病毒(HBV)携带者,但尚未建立令人满意的抗病毒疗法。逆转录酶抑制剂是拉米夫定用于治疗慢性乙型肝炎的新型抗病毒疗法。据报道,在接受长期治疗的患者中,有17-75%出现了耐药病毒,这已成为一个严重的问题。在这项研究中,我们将阐明耐药性的分子基础,旨在开发高效的新药。 ,我们的目的是验证抗病毒效果首先,我们的目的是验证抗病毒效果。我们使用体外复制系统研究了拉米夫定耐药突变株的复制能力,我们创建了五种拉米夫定耐药株:L528M、M552I、M552V、L528M/L552I 和 L528M/M552V,并将它们引入肝癌细胞系。使用Southern印迹研究HBV的复制。结果表明M552I,虽然与野生株相比,M552V的复制能力显着降低,但发现通过添加L528M,复制能力得以恢复,我们比较了 21 种逆转录酶抑制剂对 3 种拉米夫定耐药菌株 L528M/M552V 的影响,其中 21 种逆转录酶抑制剂中有 4 种(MCC-478、Adefbvir、Entecavir、洛布卡韦)对所有拉米夫定耐药菌株均有效,MCC-478以浓度依赖性方式抑制HBV复制,抑制HBV复制50%所需的药物浓度(EC_<50>)为M552V为3.3μM,M552V为2.6μM。对于M552I,它针对 L528M/M552V 的浓度为 2.0 μM,不仅对野生型菌株而且对所有拉米夫定耐药菌株均显示出强大的抗病毒作用。

项目成果

期刊论文数量(10)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Otsuka M et al.: "Differential cellular gene expression induced by hepatitis B and C viruses"Biophys Biochem Res Commun. 300. 443-447 (2003)
Otsuka M 等人:“乙型肝炎和丙型肝炎病毒诱导的差异细胞基因表达”Biophys Biochem Res Commun。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
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    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
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Naoya Kato 等人:“乙型肝炎的抗病毒治疗:2003 年胃肠病学年度评论”Chugai Igakusha 173-177 (2003)。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Moriyama M et al.: "Relavance Network between Chemosensitivity and Transcriptome in Human Hepatoma Cells"Mol Cancer Ther. 2. 199-205 (2003)
Moriyama M 等人:“人肝癌细胞化学敏感性和转录组之间的相关网络”Mol Cancer Ther。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Goto T et al.: "Hepatitis B virus HBx and the large hepatitis Delta antigen synergistically activate the SRE-dependent pathway"J Infect Dis. 187. 820-828 (2003)
Goto T 等人:“乙型肝炎病毒 HBx 和大肝炎 Delta 抗原协同激活 SRE 依赖性途径”J Infect Dis。
  • DOI:
  • 发表时间:
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  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Hoshida Y et al.: "Identification of genes associated with sensitivity to 5-fluorouracil and cisplatin in hepatoma cells"J Gastroenterol. 37. 92-95 (2002)
Hoshida Y 等人:“肝癌细胞中与 5-氟尿嘧啶和顺铂敏感性相关的基因的鉴定”J Gastroenterol。
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