β-カテニンとそのパートナー分子による神経発生の制御機構

β-连环蛋白及其伙伴分子对神经发生的控制机制

基本信息

批准号：
14017021
负责人：
中村勉
金额：
$ 3.84万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14017021/
关键词：
ICAT RICS β-カテニン N-カドヘリン PSD CaMKII 神経発生シナプス

项目摘要

本研究では、新規β-カテニン結合タンパク質ICATおよびRICSの機能解析を進めた。その結果、神経発生および神経機能に重要な役割を果たしていることを示す知見を得た。1.ICATICATノックアウトマウスに生じる脳の発生異常をより詳細に明らかにするため、in situ hybridization法により分化マーカーの発現を調べた。その結果、胎生8日の時点ですでに大脳マーカーの発現減少が認められるのに対して、間脳マーカーの発現が亢進し、かつ発現領域が神経板前方部の大脳領域まで拡大した。したがってICATは、神経発生の初期の段階で前脳の領域特異化に関与していることが示唆された。Wntによる後方化シグナルを抑制することによって大脳の領域分化を制御していると考えられた。2.RICS(1)RICSのGAP活性の生理的なターゲットが、Cdc42およびRac1であることを示した。(2)ドミナントネガティブ型RICSの発現により、軸索伸長が促進されることを示した。成長円錐に局在するRICSは、Cdc42およびRac1の不活化を介して細胞骨格系を制御し、軸索伸長の制御に関与していると考えられる。(3)in vitroおよび精製PSD中において、RICSがCaMKIIによって直接リン酸化され、GAP活性が抑制されることを見出した。したがって、NMDA受容体の下流で活性化されたCaMKIIは、RICSをリン酸化してGAP活性を抑制することによって、細胞骨格系の再構成を制御している可能性が示唆された。シナプス可塑性を誘導する分子機構の一つである可能性も考えられる。(4)当初の計画どおり、RICSノックアウトマウスの作成に成功した。現在、神経系の組織学的解析及び学習・記憶能力の解析を進めている

在本研究中，我们对新型 β-连环蛋白结合蛋白 ICAT 和 RICS 进行了功能分析。结果，我们获得的研究结果表明它在神经发生和神经功能中发挥着重要作用。 1.为了更详细地阐明ICATICAT基因敲除小鼠大脑中发生的发育异常，我们利用原位杂交研究了分化标记物的表达。结果，虽然在胚胎第8天时已经观察到脑标记物的表达减少，但间脑标记物的表达增加，并且表达区域扩展到神经板前面的大脑区域。因此，ICAT被认为参与神经发生早期阶段的前脑区域规范。人们认为大脑区域分化是通过抑制Wnt引起的后向化信号来控制的。 2.RICS (1)我们发现RICS的GAP活性的生理靶标是Cdc42和Rac1。 (2)显性失活RICS的表达促进轴突生长。位于生长锥中的 RICS 通过 Cdc42 和 Rac1 的失活来调节细胞骨架系统，并且被认为参与轴突生长的调节。 (3)我们发现RICS在体外和纯化的PSD中被CaMKII直接磷酸化并抑制GAP活性。因此，有人认为，在NMDA受体下游被激活的CaMKII可能通过磷酸化RICS和抑制GAP活性来调节细胞骨架重组。这也可能是诱导突触可塑性的分子机制之一。 (4)按照原计划，我们成功制备了RICS基因敲除小鼠。目前，我们正在进行神经系统的组织学分析以及学习和记忆能力的分析。