細胞増殖の抑制とその破綻機構の解析

细胞增殖的抑制及其失效机制分析

基本信息

批准号：
12215119
负责人：
佐谷秀行
金额：
$ 79.68万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

細胞周期が回転することにより細胞は増殖を行なうが、正確な複製と分裂を遂行するためにその過程は精密な分子機構により監視されている。従って、この機構の破綻は、遺伝子不安定化、染色体異常、細胞分化異常などを引き起こし、癌の発生ならびに悪性化の原因となりうる。本研究は細胞周期の分裂期並びにG1/S移行期に働く分子の機能を解析し、その機能破綻が腫瘍化に働くメカニズムについて検討することを目的として行った。以下に本年度の成果を要約する。1)細胞周期の分裂期並びにG1/S移行期に働く分子の機能を解析し、その機能破綻が腫瘍化に働くメカニズムについて検討を行った。2)分裂期キナーゼAurora-Aの過剰発現を乳腺特異的に誘導すると、分裂異常が生じて多くの二核細胞が生じたが、その後p53依存性に細胞死を起こすために癌化しないことが分かった。そこでp53不活化マウスと交配したところ、細胞死は抑制され、乳腺に腫瘍性変化が観察された。3)抗癌剤で処理した癌細胞が、分裂期に進入した後、崩壊死する現象を捉え、この細胞死にスピンドルチェックポイントの活性化が必要であることを見出した。つまりスピンドルチェックポイント機能に障害のある癌細胞は抗癌剤に耐性であることが分かった。4)腸管、肝臓、心臓、腎臓に特異的に発現が見られる新規のGEF(guanine nucleotide exchangefactor)、WGEFを同定した。5)脂質合成において重要な転写因子であるSREBP-1aの発現がマウスにおいて肝腫大を引き起こすことを見出し、その際CDK阻害因子であるp21の転写制御を介して細胞周期を調節に関わることを明らかにした。

细胞通过细胞周期的轮转进行增殖，这一过程由精确的分子机制监控，以确保准确的复制和分裂。因此，这一机制的失败会导致遗传不稳定、染色体异常、细胞分化异常等，从而导致癌症的发生和恶性进展。本研究的目的是分析细胞周期分裂期和G1/S过渡期作用分子的功能，并探讨其功能障碍导致肿瘤发生的机制。今年的结果总结如下。 1）分析了细胞周期分裂期和G1/S过渡期作用分子的功能，并研究了其功能障碍导致肿瘤发生的机制。 2）当乳腺中特异性诱导有丝分裂激酶Aurora-A过度表达时，发生有丝分裂异常并产生许多双核细胞，但随后细胞以p53依赖性方式发生死亡，因此它们没有转化为癌症。它。当它们与 p53 灭活的小鼠杂交时，细胞死亡受到抑制，并且在乳腺中观察到肿瘤变化。 3）我们发现了接受抗癌药物治疗的癌细胞在进入有丝分裂期后崩溃并死亡的现象，并发现这种细胞死亡需要纺锤体检查点的激活。换句话说，纺锤体检查点功能受损的癌细胞被发现对抗癌药物具有抵抗力。 4）我们鉴定了一种新的GEF（鸟嘌呤核苷酸交换因子）WGEF，它在肠道、肝脏、心脏和肾脏中特异性表达。 5) 我们发现，脂质合成中重要的转录因子 SREBP-1a 的表达会导致小鼠肝肿大，并且它通过 CDK 抑制剂 p21 的转录控制参与调节细胞周期。