オートファジーを担うApgシステム(高等動物)

负责自噬的 APG 系统（高等动物）

基本信息

批准号：
12146205
负责人：
木南英紀
金额：
$ 51.52万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

オートファジーはダイナミックな膜動態を伴うリソソームによるタンパク質分解機構で、飢餓条件で著明に誘導される。哺乳類では、細胞の内外の環境変化に速やかに応答して不要な、あるいは障害オルガネラやタンパク質を処理して恒常性を維持するのに働くと想定されている。本研究では、高等動物におけるオートファジーの生理機能、病理機能を明らかにするため、オートファジーに必須な遺伝子群Apgシステム(Atgと統一された)の同定および機能解析を進めてきた。ヒトATG遺伝子群の中、とくに二つのユビキチン類似の蛋白修飾システムであるAtg結合修飾システムを構成する遺伝子群に着目している。今年度は個体レベルでのオートファジーの生理機能、病理機能を明らかにする研究を中心に行った。Atg7はAtg12結合修飾システムおよびLC3結合修飾システムに共通するE1様酵素である。このAtg7のコンディショナルノックアウトマウスを作製した.Atg7は個体、臓器レベルでAtg結合修飾システム、オートファゴソーム形成、絶食によって誘導されるバルクタンパク質やオルガネラの分解に必須であることがわかった。また、Atg7欠損マウスの解析により新生児におけるアミノ酸供給にオートファジーが必須であることも確認された。さらに、Atg7欠損は異常な膜構造体、変形ミトコンドリア出現などの様々な細胞異常やユビキチン陽性の凝集体の蓄積をもたらすことを見いだした。これら一連の結果からオートファジーは栄養・代謝制御や細胞内のタンパク質・オルガネラの浄化作用に重要な役割を果たしていることがわかった。現在、オートファジーのより詳細な代謝・生理学的役割や病態における役割について解析を続けている.また、オートファゴソーム膜からのLC3の離脱にApg4Bが関与すること、オートファゴソームの最終の成熟過程にrab7が関与することなどオートファジーの分子機構についても大きな成果が得られた。

自噬是一种溶酶体蛋白降解机制，涉及动态膜动力学，并且在饥饿条件下显着诱导。在哺乳动物中，人们认为它们通过快速响应细胞内部和外部环境的变化并处理不必要或受损的细胞器和蛋白质来维持体内平衡。在本研究中，为了阐明高等动物自噬的生理和病理功能，我们对自噬所必需的基因组Apg系统（统一为Atg）进行了鉴定和功能分析。在人类ATG基因中，我们关注的是构成Atg结合修饰系统的基因，这是一个类似于两个泛素的蛋白质修饰系统。今年，我们重点研究阐明个体水平上自噬的生理和病理功能。 Atg7 是 Atg12 和 LC3 结合修饰系统常见的 E1 样酶。我们生成了 Atg7 条件性敲除小鼠，发现 Atg7 对于 Atg 结合修饰系统、自噬体形成以及个体和器官水平禁食诱导的大量蛋白质和细胞器的降解至关重要。此外，对 Atg7 缺陷小鼠的分析证实，自噬对于新生婴儿的氨基酸供应至关重要。此外，我们发现Atg7缺陷会导致各种细胞异常，例如膜结构异常和线粒体变形，以及泛素阳性聚集体的积累。这些结果表明自噬在营养和代谢控制以及细胞内蛋白质和细胞器的纯化中发挥着重要作用。目前，我们正在继续分析自噬的详细代谢和生理作用以及其在病理条件下的作用，我们还发现Apg4B参与了LC3从自噬体膜上的脱离，并且rab7参与了最终的成熟。关于自噬的分子机制，包括自噬的参与，也获得了重要的结果。