オートファジーを担うApgシステム(高等動物)

负责自噬的 APG 系统（高等动物）

基本信息

批准号：
12146205
负责人：
木南英紀
金额：
$ 51.52万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

オートファジーはダイナミックな膜動態を伴うリソソームによるタンパク質分解機構で、飢餓条件で著明に誘導される。哺乳類では、細胞の内外の環境変化に速やかに応答して不要な、あるいは障害オルガネラやタンパク質を処理して恒常性を維持するのに働くと想定されている。本研究では、高等動物におけるオートファジーの生理機能、病理機能を明らかにするため、オートファジーに必須な遺伝子群Apgシステム(Atgと統一された)の同定および機能解析を進めてきた。ヒトATG遺伝子群の中、とくに二つのユビキチン類似の蛋白修飾システムであるAtg結合修飾システムを構成する遺伝子群に着目している。今年度は個体レベルでのオートファジーの生理機能、病理機能を明らかにする研究を中心に行った。Atg7はAtg12結合修飾システムおよびLC3結合修飾システムに共通するE1様酵素である。このAtg7のコンディショナルノックアウトマウスを作製した.Atg7は個体、臓器レベルでAtg結合修飾システム、オートファゴソーム形成、絶食によって誘導されるバルクタンパク質やオルガネラの分解に必須であることがわかった。また、Atg7欠損マウスの解析により新生児におけるアミノ酸供給にオートファジーが必須であることも確認された。さらに、Atg7欠損は異常な膜構造体、変形ミトコンドリア出現などの様々な細胞異常やユビキチン陽性の凝集体の蓄積をもたらすことを見いだした。これら一連の結果からオートファジーは栄養・代謝制御や細胞内のタンパク質・オルガネラの浄化作用に重要な役割を果たしていることがわかった。現在、オートファジーのより詳細な代謝・生理学的役割や病態における役割について解析を続けている.また、オートファゴソーム膜からのLC3の離脱にApg4Bが関与すること、オートファゴソームの最終の成熟過程にrab7が関与することなどオートファジーの分子機構についても大きな成果が得られた。

自噬是一种溶酶体诱导的蛋白水解机制，具有动态膜动力学，并在饥饿条件下明显诱导。在哺乳动物中，假定它可以快速响应细胞内部和外部环境的变化，以处理不需要或受损的细胞器和蛋白质以维持稳态。在这项研究中，我们一直在开发对APG系统（与ATG统一）的鉴定和功能分析，这是自噬所必需的基因组，以阐明高等动物自噬的生理和病理功能。在人ATG基因组中，我们专注于构成ATG结合修饰系统的基因，该系统是两个类似泛素的蛋白质修饰系统。今年，我们专注于研究，以阐明个人级别自噬的生理和病理功能。 ATG7是一种类似于ATG12结合和LC3结合修饰系统的E1样酶。产生了用于ATG7的条件敲除鼠标。发现ATG7对于由个体和有机体ATG结合修饰系统，自噬体形成和禁食诱导的大量蛋白质和细胞器降解至关重要。此外，对ATG7缺陷型小鼠的分析证实，自噬对于新生儿的氨基酸供应至关重要。此外，我们发现ATG7缺乏会导致各种细胞异常的积累，例如异常的膜结构，线粒体外观变形和泛素阳性聚集体。这些结果表明，自噬在营养和代谢控制以及净化细胞内蛋白质和细胞器中起着重要作用。当前，我们正在继续分析自噬和病理作用的更详细的代谢和生理作用。我们还在自噬的分子机制方面取得了巨大的结果，例如APG4B参与LC3从自噬体膜中撤出，以及RAB7参与自噬体的最终成熟过程。