クモ毒素の化学合成とそれらの生物活性発現機構に関する研究

蜘蛛毒素的化学合成及其生物活性表达机制研究

基本信息

批准号：
08219201
负责人：
宮下正昭
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ジョロウグモの毒素として,これまでにJSTX,NSTX,NPTXと命名された20種余りの毒素が単離されているが,いずれも芳香族カルボン酸,アミノ酸,およびポリアミンから成る構造的に新しい型の神経毒である.これらの毒素は節足動物や哺乳類のグルタミン酸よる神経伝達を強力かつ特異的に遮断することから,グルタミン酸による神経伝達を解明するための化学種として非常に注目されている.しかし,何れのクモ毒素も天然からの入手は極めて困難であり,神経生理学の研究を進展させるためにも化学合成による量的供給が不可欠である.本研究は化学合成によるクモ毒素の供給ルートを拓くとともに、関連化合物の合成を行い,構造活性相関を明かにし,クモ毒の活性発現機構の解明に資することを目的とする.ジョロウグモの毒素には種々のポリアミンが構成要素として含まれており,これらのポリアミン類をいかに効率よく合成するかという点がクモ毒合成上の重要課題である.これらの問題点を解決するためアジド等価体を用いるポリアミン合成法を考案し,これまでに6種のネフィラトキシン類(NPTX-7,8,9,10,11,12)の全合成を達成し,これらのクモ毒素の化学合成による効率的な供給ルートを拓いた.平成8年度は,構造活性相関の観点からD-アミノ酸を組み込んだD-NPTX-8および12の合成を行うと共に,合成ネフィラトキシンを用いてチャバネゴキブリによるグルタミン酸遮断活性を調べた.その結果,天然品を用いた生理活性試験の結果とは全く逆に,グルタミン酸遮断活性が最も弱いと思われていたNPTX-12が最も強く,反対に最も強いと思われていたNPTX-9のグルタミン酸遮断活性は最も弱いことが判明した.このようにして化学合成を通じてネフィラトキシン類の系統的な活性試験を行い,生理活性ならびに構造活性相関に関する新しい知見と情報を得ることができた.

从Joro蜘蛛体内分离出的毒素有20多种，分别为JSTX、NSTX和NPTX，但它们都是由芳香族羧酸、氨基酸和多胺组成的具有毒性的新型神经结构。由于这些毒素强烈且特异性地阻断节肢动物和哺乳动物中谷氨酸介导的神经传递，因此它们作为阐明谷氨酸介导的蜘蛛毒素的化学物质也引起了广泛关注。从自然界获取蜘蛛毒素极其困难，通过化学合成的方式定量供应对于推进神经生理学的研究是必不可少的。这项研究将开辟蜘蛛毒素的化学合成供应途径，以及相关化合物的合成和合成。结构-活性本研究的目的是阐明蜘蛛毒液之间的相关性，有助于阐明蜘蛛毒液的活性表达机制。蜘蛛毒液中含有多种多胺作为组成元素，目的是找出如何高效合成这些多胺。 .这些点是蜘蛛有毒的。为了解决这些问题，我们设计了一种利用叠氮化物等价物的多胺合成方法，目前已实现了六种肾毒素（NPTX-7,8,9,10,11,12）的全合成。我们通过化学合成开发了蜘蛛毒素的高效供应途径。1996年，我们从构效关系的角度合成了D-NPTX-8和12，其中掺入了D-氨基酸，并合成了德国小蠊毒素。被认为谷氨酸阻断活性最弱的NPTX-12，发现其谷氨酸阻断活性最强；被认为谷氨酸阻断活性最弱的NPTX-9，被发现其谷氨酸阻断活性最弱。这样，我们通过化学合成对肾毒素进行了系统的活性测试，获得了关于其生理活性和构效关系的新知识。