クモ毒素の化学合成とそれらの生物活性発現機構に関する研究

蜘蛛毒素的化学合成及其生物活性表达机制研究

• 批准号: 08219201
• 负责人: 宮下 正昭
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08219201/
• 关键词: クモ毒素; ジョロウグモの毒素; ネフィラトキシン; 構造活性相関; 化学合成; ポリアミン; グルタミン酸遮断活性; 生理活性試験; クモ毒素; ジョロウグモの毒素; ネフィラトキシン; 構造活性相関; 化学合成; ポリアミン; グルタミン酸遮断活性; 生理活性試験

ジョロウグモの毒素として,これまでにJSTX,NSTX,NPTXと命名された20種余りの毒素が単離されているが,いずれも芳香族カルボン酸,アミノ酸,およびポリアミンから成る構造的に新しい型の神経毒である.これらの毒素は節足動物や哺乳類のグルタミン酸よる神経伝達を強力かつ特異的に遮断することから,グルタミン酸による神経伝達を解明するための化学種として非常に注目されている.しかし,何れのクモ毒素も天然からの入手は極めて困難であり,神経生理学の研究を進展させるためにも化学合成による量的供給が不可欠である.本研究は化学合成によるクモ毒素の供給ルートを拓くとともに、関連化合物の合成を行い,構造活性相関を明かにし,クモ毒の活性発現機構の解明に資することを目的とする.ジョロウグモの毒素には種々のポリアミンが構成要素として含まれており,これらのポリアミン類をいかに効率よく合成するかという点がクモ毒合成上の重要課題である.これらの問題点を解決するためアジド等価体を用いるポリアミン合成法を考案し,これまでに6種のネフィラトキシン類(NPTX-7,8,9,10,11,12)の全合成を達成し,これらのクモ毒素の化学合成による効率的な供給ルートを拓いた.平成8年度は,構造活性相関の観点からD-アミノ酸を組み込んだD-NPTX-8および12の合成を行うと共に,合成ネフィラトキシンを用いてチャバネゴキブリによるグルタミン酸遮断活性を調べた.その結果,天然品を用いた生理活性試験の結果とは全く逆に,グルタミン酸遮断活性が最も弱いと思われていたNPTX-12が最も強く,反対に最も強いと思われていたNPTX-9のグルタミン酸遮断活性は最も弱いことが判明した.このようにして化学合成を通じてネフィラトキシン類の系統的な活性試験を行い,生理活性ならびに構造活性相関に関する新しい知見と情報を得ることができた.

已将20多种毒素分离为Jawfish蜘蛛，JSTX，NSTX和NPTX的毒素，所有这些都是结构上新型的新型神经毒素，由芳族羧酸，氨基酸和多胺组成。这些毒素是高度突出的，特别是阻止节肢动物和哺乳动物的神经传递，因此引起了极大的关注，作为化学物种，用于阐明谷氨酸的神经传递。但是，任何蜘蛛毒素都很难从天然来源中获得，并且通过化学合成的定量供应对于推进神经生理学研究至关重要。这项研究旨在通过化学合成，相关化合物的合成，揭示结构 - 活性关系并帮助阐明蜘蛛毒素的机制来为蜘蛛毒素提供途径。颌鱼的毒素包含各种多胺作为成分，这些多胺的有效合成是蜘蛛毒素合成的基础。这是一个关键问题。为了解决这些问题，我们已经使用叠氮化物等效物设计了一种多胺合成方法，并达到了迄今为​​止六种六种肾久毒素（NPTX-7、8、9、10、11、12）的总合成，并通过这些蜘蛛毒素的化学合成来开发有效的供应途径。在1996年，我们从结构活性关系的角度合成了D-NPTX-8和12掺入D-氨基酸，并且还使用合成的肾泛毒素制成德国蟑螂。研究了谷氨酸阻断活性。结果表明，与使用天然产物的生理活性测试结果相反，NPTX-12（认为具有最弱的谷氨酸阻断活性）是最强的，而NPTX-9被认为具有最强的谷氨酸阻断活性。这样，通过化学合成进行了肾久毒素的系统活性测试，并获得了有关生理活性和结构活性关系的新发现和信息。