サイトカイン遺伝子導入とSCIDマウスを用いた抗腫瘍効果の研究

利用细胞因子基因转移和 SCID 小鼠进行抗肿瘤作用的研究

基本信息

批准号：
06282244
负责人：
岡田全司
金额：
$ 12.61万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

1.(IL-6遺伝子+bc1-2遺伝子)導入T細胞の生体内移入実験により、キラーT活性を保持したままの長期生存を可能にするadoptive transferの画期的モデルを確立した。一方IL-6遺伝子欠損+bc1-2遺伝子欠損マウスではキラーTの分化誘導等は認められなかった。2.アデノウイルスベクターに導入したIL-6遺伝子+IL-6R遺伝子+gp130遺伝子を担癌マウスに生体内投与し延命相乗効果を認めた。この三者の遺伝子を自己のヒト癌が生着したSCID-PBL/huに投与し、相乗的ヒ・キラーT分化誘導を示した。このキラー活性は自己のヒト癌にのみ特異的であることを明らかにした。3.IL-6欠損患者を初めて見出し、この患者ではキラーT分化が全く認められないことを示した。(IL-6+IL-7)double transgenic(Tg)マウス及び(IL-6+β-IFN)double Tgマウスのリンパ球は長期生存とキラーT分化増強・抗腫瘍増強作用を示した。(GM-CSF+IL-6)、(IL-6+TFNα)、(IL-6+IL-2+γIFN)、遺伝子組み合わせや(G-CSF+IL-6)double Tg SCIDマウスでヒト癌やマウス癌に対する抗腫瘍相乗効果を得た。5.ヒト免疫応答を解析する良い生体モデルが確立していなかったがSCID-PBL/huを作製し、今まで非常に困難であったヒト癌特異的キラーT細胞のin vivoでの分化誘導を介する抗ヒト癌効果(延命効果、腫瘍腿縮効果、癌転移抑制効果)を高い再現率を持って(ほぼ100%)発揮しうる系を初めて我々は確立した。このモデル動物で誘導された自己癌にキラー活性を示すヒトCD3^+CD8^+キラーT細胞の特異性は、それぞれの自己癌特異抗原に対して間違いなく発揮されることを多数(30種以上)のヒト癌細胞を用いて明らかにした。又、本モデルはヒト癌特異的ヒトキラーT細胞の極めて強力な生体内分化誘導に画期的な手法を提供するものと思われる。

1。（IL-6基因 + BC1-2基因）在转染的T细胞的体内转移实验中，我们建立了一种自适应转移的开创性模型，该模型允许长期存活，同时保持杀伤性T活性。另一方面，在缺乏IL-6基因和BC1-2基因的小鼠中未观察到杀伤剂T的分化。 2。引入到腺病毒载体中的IL-6基因，IL-6R基因和GP130基因被体内施用到持续的癌症小鼠中，并观察到延长寿命的协同作用。这三个基因被施用到SCID-PBL/HU，并刻有其人类癌症，并显示出Hi-killer t分化的协同诱导。发现这种杀手活性仅针对自我人类癌症。 3。发现第一个IL-6缺乏患者，表明该患者未观察到杀伤性的分化。（IL-6+IL-7）双重转基因（TG）小鼠和（IL-6+β-IFN）双TG小鼠的淋巴细胞显示长期生存和增强的杀手T分化和抗肿瘤增强。在（GM-CSF+IL-6），（IL-6+TFNα），（IL-6+IL-2+γIFN），基因组合和（G-CSF+IL-6）双TG SCID小鼠中获得了对人和小鼠癌的抗肿瘤协同作用。 5。尽管尚未建立良好的生物学模型来分析人类免疫反应，但我们已经建立了第一个可以产生SCID-PBL/HU并发挥抗人类癌症效应（生命效应，肿瘤大腿碎裂作用，癌症转移效应，癌症转移效应的效果），通过诱导人类癌症杀伤细胞的诱导，几乎是100％的回顾，现在很难回顾过（几乎是）。使用大量的人类癌细胞（超过30种），发现人CD3^+ CD8^+杀手T细胞的特异性无疑对这种模型动物诱导的自体癌具有杀伤活性，这无疑针对每个自体癌特异性抗原。此外，该模型似乎提供了一种开创性的方法，可以诱导人类癌症特异性人类杀伤细胞的体内分化极有效。