腸管上皮細胞の分化調節による局所免疫制御機構の解明と慢性大腸炎治療戦略への応用

阐明调节肠上皮细胞分化的局部免疫控制机制及其在慢性结肠炎治疗策略中的应用

基本信息

批准号：
16590579
负责人：
中村哲也
金额：
$ 2.62万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、腸管上皮細胞の分化機構およびこれとリンクした上皮細胞の免疫調節機能について解析することを目的とし、本年度においては以下のごとく大きな研究成果が得られた。ヒト腸管上皮細胞を用いてヒト細胞におけるIL-7産生機構を初めて詳細に報告し、a)IL-7遺伝子上流のIRF-Eを介した発現制御がIL-7産生に重要であること、b)この機構にはIRF-1/IRF-2の両者が各々独立し関わることを示したのみならず、c)ヒト大腸組織でIRF-1が杯細胞に優位な局在をもって発現することを明らかにし、上皮細胞分化が免疫機構とリンクする可能性を提示した(Mol Cell Biol,2004)。さらに、ヒト大腸上皮細胞におけるIRF-1標的遺伝子をマイクロアレイ法で網羅的に解析し、複数の遺伝子群を新たに同定した。これらの結果のうち、中でも免疫プロテアソーム構成分子発現に対するIRF-1機能に着目し、実際LMP7を含むこれら分子発現にIRF-1が中心的役割を担うことを示した(論文投稿中)。これらの成績は、IRF-1が杯細胞に強く発現する事実と併せ、種々の上皮細胞系列において、杯細胞が特異な免疫調節機能を担う可能性を示唆するものであり、さらなる解析を継続中である。ヒト大腸上皮細胞の分化機構を、特に遺伝子発現制御のレベルに焦点を当て検討した。その結果、Notchシグナルによる分泌型細胞分化制御機構、新規Wntシグナル経路の発見とその細胞分化に及ぼす機構など、複数の知見を新たに見出し現在詳細に解析を継続中である。腸管上皮分化を免疫機能再構築という観点でとらえる本研究は、特に杯細胞分化とリンクした免疫機能獲得という点で着実に成果を挙げており、今後の発展により、機能的再構築を伴った組織再生誘導という再生医療アプローチに基盤を提供しうる可能性を十分に有するものと期待される。

这项研究旨在分析肠上皮细胞的分化机理以及与它们相关的上皮细胞的免疫调节功能，并在今年获得以下主要研究结果。 We first detailed report on the IL-7 production mechanism in human cells using human intestinal epithelial cells, showing that a) IRF-E-mediated expression control upstream of the IL-7 gene is important for IL-7 production, and b) IRF-1/IRF-2 are independently involved in this mechanism, and c) IRF-1 is expressed in human large intestinal tissue with a dominant localization of goblet cells, presenting the possibility that上皮细胞分化可能与免疫机理联系（Mol Cell Biol，2004）。此外，通过微阵列法对人类结肠上皮细胞中的IRF-1靶基因进行了全面分析，并新鉴定出几个新的基因组。在这些结果中，我们专注于IRF-1在免疫蛋白酶体组成分子的表达上的功能，并表明IRF-1实际上在包括LMP7在内的这些分子的表达中起着核心作用（在提交的论文中）。这些结果以及IRF-1在杯状细胞中强烈表达的事实表明，杯状细胞可能在各种上皮细胞系中起独特的免疫调节功能，并且正在进行进一步的分析。检查了人类结肠上皮细胞的分化机制，专门针对基因表达控制水平。结果，我们新建立了几个发现，包括通过Notch信号控制分泌细胞分化的机制，以及影响细胞分化的机制，例如发现新型Wnt信号途径及其在细胞分化方面的机制，并且目前正在继续进行详细分析。这项研究从免疫功能重建的角度观察了肠道上皮分化，它稳定地取得了结果，尤其是在获得与杯状细胞分化有关的免疫功能方面，预计未来的发展将为诱导与功能重新结构诱导组织再生的重新生产方法提供充分的潜力。