転写調節因子FOXO1に着目した筋萎縮と筋機能低下の分子機序解明

聚焦转录调节因子FOXO1阐明肌肉萎缩和肌肉功能下降的分子机制

• 批准号: 22H03539
• 负责人: 亀井 康富
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03539/
• 关键词: 骨格筋; 転写調節因子; サルコペニア; 筋萎縮; 神経筋接合部; 健康寿命; 筋機能; 代謝; 標的遺伝子; ミトコンドリア

筋萎縮は加齢や不活動、低栄養、疾患（がん等）といった様々な要因で起こり、生活の質の低下と健康寿命の短縮につながる。本研究では、「FOXO1はどのようにして筋萎縮・筋機能低下を引き起こすか？」に取り組む。本研究課題の遂行により、超高齢社会の健康寿命延伸の手がかりとなり、また骨格筋を主体とした生理・病態生理現象の解明により健康科学分野進展への波及効果が期待される。そのため、 FOXO1の標的遺伝子の同定と骨格筋萎縮に関する機能解析およびFOXO1の転写活性を抑制する食品成分の探索と分子機序の解析を取り組む。本年度の解析では、骨格筋特異的にFOXO1を過剰発現させたマウスと骨格筋特異的なFOXO1, 3a, 4欠損マウスを用いて、網羅的遺伝子発現解析によって、FOXO1の新規標的遺伝子（C/EBPδなど）を複数同定した。FOXO1はC/EBPδのプロモーター活性を増加させ、FOXO1とC/EBPδは協調的にいくつかの新規FOXO1標的遺伝子のプロモーター活性を増加させた。また、絶食時のFOXOによる転写制御には転写因子C/EBPδやATF4が中心的な役割を担うことが明らかとなった。さらに、FOXO1の新規標的遺伝子としてはポリアミン代謝酵素であるオルニチン脱炭酸酵素Odc1を発見した。筋萎縮におけるポリアミン代謝の役割が示唆された。またFOXO1の転写活性を評価できるGAL4-FOXO1レポーターアッセイ系により520種類の食品・植物由来化合物をスクリーニングすることで、FOXO1活性を抑制する化合物を探索した。FOXO1/3aの転写活性を抑制する化合物が8種類見つかり、グルココルチコイド誘導性筋萎縮時に増加する遺伝子の発現を抑制した。FOXO1活性を抑制する化合物は筋萎縮を抑制することが示唆され、筋萎縮抑制機能を持つ食品や医薬品に応用されることが期待される。

肌肉萎缩可能是由于多种因素，例如衰老，不活动，营养不良和疾病（癌症等），导致生活质量下降并缩短了健康的预期寿命。这项研究介绍了“ FOXO1如何导致肌肉萎缩和肌肉下降？​​”该研究主题的实施将为超老化社会的健康预期寿命延长提供线索，预计通过阐明主要基于骨骼肌的生理和病理生理现象，它将对健康科学领域的发展产生连锁反应。因此，我们将致力于识别FOXO1的靶基因和骨骼肌萎缩的功能分析，并搜索抑制FOXO1转录活性的食物成分，并分析分子机制。在今年的分析中，通过使用小鼠的全面基因表达分析来鉴定多个用于FOXO1的新型靶基因（例如C/EBPδ），这些小鼠在骨骼肌和小鼠中特异性过表达FOXO1，3A，4和骨骼肌，以及FOXO1（C/EBPΔ）的多个新型靶基因。 FOXO1增加了C/EBPδ的启动子活性，FOXO1和C/EBPδ协调增加了几种新型FOXO1靶基因的启动子活性。还揭示了转录因子C/EBPδ和ATF4在禁食过程中FOXO在转录调控中起着核心作用。此外，作为一种新型的foxO1靶基因，发现了多胺代谢酶ODC1 ODC1。提出了多胺代谢在肌肉萎缩中的作用。此外，使用GAL4-FOXO1报告基准系统筛选了520种食物和植物衍生的化合物，这些化合物可以评估FOXO1的转录活性，以搜索抑制FOXO1活性的化合物。发现八种类型的化合物抑制了FOXO1/3a的转录活性，从而抑制了在糖皮质激素诱导的肌肉萎缩期间增加的基因表达。建议抑制FOXO1活性抑制肌肉萎缩的化合物，预计将应用于具有抑制肌肉萎缩的食物和药物。

项目成果

栄養・代謝物シグナルと食品機能

营养/代谢信号和食物功能

• 发表时间: 2022
• 作者: 亀井康富;中井志帆;内富蘭;畑澤幸乃;亀井康富;亀井康富;亀井康富;Yasutomi Kamei;亀井 康富
• 通讯作者: 亀井 康富

FOXO1 cooperates with C/EBPδ and ATF4 to regulate skeletal muscle atrophy transcriptional program during fasting

• DOI: 10.1096/fj.202101385rr
• 发表时间: 2022-02-01
• 期刊: FASEB JOURNAL
• 影响因子: 4.8
• 作者: Oyabu, Mamoru;Takigawa, Kaho;Kamei, Yasutomi
• 通讯作者: Kamei, Yasutomi

Search for ornithine decarboxylase expression regulation mechanism and polyamine synthesis mechanism by FOXO1

利用FOXO1寻找鸟氨酸脱羧酶表达调控机制和多胺合成机制

• 发表时间: 2022
• 作者: Sako Mizutani;Mamoru Oyabu;Yasutomi Kamei
• 通讯作者: Yasutomi Kamei

骨格筋機能における遺伝子発現制御に関する研究（学会賞受賞公演）

骨骼肌功能基因表达调控研究（学术获奖表现）

• 发表时间: 2022
• 作者: 亀井康富;大藪葵;土屋恭一郎;菅波孝祥;小川佳宏;石原健吾;三浦進司;曽根博仁.;曽根博仁.;亀井康富
• 通讯作者: 亀井康富

サルコペニア肥満の改善を目指した、FOXO1による骨格筋の遺伝子発現制御の解析

FOXO1对骨骼肌基因表达调控的分析以改善少肌性肥胖

• 发表时间: 2022
• 作者: 亀井康富;大藪葵;土屋恭一郎;菅波孝祥;小川佳宏;石原健吾;三浦進司
• 通讯作者: 三浦進司